Учебные материалы/ Органическая химия

Синтез линейный и конвергентный.

Как было сказано выше, процедура ретросинтетического анализа приводит к "дереву синтеза", т.е. к набору возможных синтетических путей. При выборе конкретного пути реализации синтеза важнейшее значение имеет число стадий и выходы на стадиях синтеза. Как правило, органические реакции протекают с выходом, меньшим 100%. Поэтому чем меньше число стадий в запланированном синтезе и чем выше выход на каждой стадии, тем ценнее найденное решение.

Предположим, что ТМ может быть получена из доступного соединения А₁ десяти стадийным синтезом:
A₁ A₂ A₃ A₄ A₅ A₆ A₇ A₈ A₉ A₁₀ TM

Такая синтетическая последовательность, представляющая собой последовательное изменение структуры соединения А ₁ линейным синтезом (линейной стратегией).

Допустим, выход на каждой из десяти стадий такого синтеза составляет  60%. В таком случае выход ТМ в расчете на исходное соединения А₁       0,6^{10 .} 100 = 0,6%

При таком подходе 99% всех синтетических усилий уйдут впустую. Образно эту ситуацию описывают как действие "арифметического демона".

Существуют, по крайней мере, два способа борьбы с "арифметическим демоном". Первый из них – увеличение выхода на каждой из стадий. Если бы в рассматриваемом примере удалось поднять выход на каждой стадии до 90%, выход ТМ, считая на А₁ составил бы 0,9^{10 .} 100 35%

Второй способ разрешения данной ситуации – переход от линейных схем синтеза к сходящимся (конвергентным) [9]. Конвергентный синтез представляет собой две или более цепочки линейных синтезов с меньшим числом стадий. Завершающей стадией синтеза является взаимодействие продуктов таких цепочек, приводящее к ТМ:

Общее число стадий при таком подходе не сократилось (10).
Однако, при выходе на каждой стадии 60%, выход ТМ, считая на А₁ составит уже0,6^{6 .} 100 = 4,6%.
При выходе на стадиях 90%, общий выход ТМ будет равен 0,9^{6 .} 100 = 53%, что уже приемлемо для такого синтеза.
По существу, при такой конвергентной стратегии промежуточные соединения являются билдинг-блоками, соединение которых и приводит к ТМ. Правда, все преимущества конвергентного синтеза могут быть дезавуированы, если на стадии соединения билдинг-блоков (А₆  и  В₅ )выход окажется низким.
Число билдинг-блоков для построения данной ТМ может быть и больше двух. В качестве примера рассмотрим анализ [86] липоксина А ₄ – соединения, родственного лейкотриенам, которые содержатся в тканях организма, участвуют в воспалительных реакциях и являются медиаторами анафилаксии (аллергической реакции немедленного типа, развивающейся на присутствие аллергена). (ТМ39) можно разбить на три ключевых интермедиата (билдинг-блока): (48), (49) и (50).

Анализ

Такому расчленению ТМ39 соответствуют трансформы:
а) Tf кросс-сочетания (Pd⁰/Cu⁺);
b)Tf стереоселективного гидрирования;
c) Tf Виттига.

Проведенный анализ резко уменьшил молекулярную сложность: полученные ключевые фрагменты (48)-(50) (билдинг-блоки) гораздо проще, чем ТМ39 .

Синтез, соответствующий данному анализу, является конвергентным:
Синтез [86]

Ретросинтетический анализ является эвристическим подходом. Такой подход предполагает разбиение задачи на ряд подзадач, последовательное решение которых и приводит к решению собственно первоначальной задачи.

Анализ ТМ39 включает три подзадачи - синтез билдинг-блоков (48)-(50), которые решаются самостоятельно [86]. Здесь мы остановимся только на способах создания нужной конфигурации хиральных центров в билдинг-блоках (48) и (50).

Синтетическим предшественником соединения (48) является хиральный спирт (52).

Соединение (52) можно получить с помощью хиральных восстановителей – комплексного гидрида алюминия (S)-BINAL-H [87] или хирального борана – алпин-борана [88]:

Ретросинтетический анализ изначально был задуман как формализованный подход, позволяющий планировать синтез с помощью компьютера [2]. Впоследствии под руководством Э. Кори была разработана соответствующая компьютерная программа, получавшая название LHASA (Logic and Heuristic Applied to Synthetic Analysis) [89]. Это интерактивная программа, анализирующая введенную в компьютер ТМ в ретросинтетическом направлении и генерирующая "дерево" потенциальных синтетических предшественников. Основные шаги в таком антитетическом анализе соответствуют трансформам, которые выбираются с учетом присутствующих функциональных групп и структурных особенностей ТМ [90].
Если число синтетических стадий невелико, программа LHASA дает химику-синтетику вполне приемлемый выбор нескольких путей синтеза. Эта программа базируется на стратегических связях и генерирует "дерево синтеза", оставляя право выбора за химиком. Трудности резко возрастают с увеличением числа стадий синтеза. Так, например, если число стадий равно 25, и при анализе каждой стадии производится по 3 расчленения, число возможных путей возрастает астрономически: 25 ³ = 15625. Полученное при этом "дерево синтеза" вряд ли может оказать помощь синтетику. Позже Дж. Хендриксоном была разработана более совершенная компьютерная программа SYNGEN (SYNthesis GENeration )[91,92], центральной задачей которой является не генерирование пути синтеза, а его выбор. В программе SYNGEN "дерево синтеза" разбивается на несколько независимых деревьев синтеза, не содержащих общих реакций. Каждое из таких "вторичных" деревьев синтеза анализируется самостоятельно. Большим достоинством программы SYNGEN является возможность выбора оптимального, в том числе и конвергентного пути синтеза.

Еще одна программа, разработанная Р. Бароном для микрокомпьютера, носит название MARSEIL/SOS (Simulated Organic Synthesis) [93]. Эта программа является скорее подспорьем для химика, этакой электронной "записной книжкой". Базисом программы являются [93] примерно 350 реакций, составляющих около 33% реакций, содержащихся в монографии Марча и Смита [94]. Тем не менее, программа MARSEIL/SOS базируется на ретросинтетическом анализе. Р. Бароном разработана и другая программа, основанная на ретросинтетическом подходе, RЕKEST (REsearch for the КЕy  ST ep) [95].

На базе хиронного подхода С. Ханессианом разработана компьютерная программа Chiron Program [44].

В настоящее время доступны также компьютерные программы "второго поколения" для планирования синтеза [96].
Конечно, использование компьютерных программ значительно расширяет возможности химика-синтетика в планировании многостадийных синтезов. Однако, окончательный выбор остается за синтетиком, с его знаниями и интуицией.
Э. Кори критически оценивает возможности ретросинтетического анализа как эвристического подхода: "’эвристика в данном случае используется как существительное, означающее эвристический принцип, "грубый расчет" ( rule of thumb)(второй вариант перевода выражения а"rule of thumb – "кустарная работа".  ), который может коротким путем привести к решению проблемы, либо завести в темный переулок" [2].
Как бы ни были хороши компьютерные программы, помогающие планировать синтез, решающее слово остается за химиком и его искусством синтетика. Истинный химик-синтетик старается в первую очередь представить схему синтеза самостоятельно. При таком подходе не следует ограничиваться какой-то одной из стратегий ретросинтетического анализа (см. выше), надо использовать в анализе как можно больше стратегических линий. После того, как синтез спланирован, наступает самый ответственный момент – экспериментальная реализация составленного плана. Здесь уместно привести слова Э. Кори, относящиеся к "доретросинтетическому" периоду в органической химии [3]:
"Длинные многостадийные синтезы из 20 или более стадий могли с уверенностью проводиться, несмотря на дамоклов меч синтеза – нужна неудача лишь на одной стадии, чтобы весь проект встретился с внезапной смертью". Эти слова остаются актуальными и сейчас: тот же "дамоклов меч" занесен над любым сложным синтезом. Тем не менее, подобные трудности побуждают химиков разрабатывать новые подходы и новые методические приемы в синтезе.