Учебные материалы/ Органическая химия
Программа спецкурса по Органическому Синтезу
Составитель программы - доцент В.П.Дядченко
Москва 2003 г.
Спецкурс "Органический синтез" предназначен для студентов,
специализирующихся на кафедре органической химии Химического факультета МГУ.
Этот курс знакомит студентов с основными современными подходами к синтезу и
является, по существу, продолжением базового курса органической химии.
Программа рассчитана на два семестра и, соответственно,
состоит из двух частей:
1) Синтетические методы органической
химии (лекции - 32 часа, семинары - 32 часа);
2)Стратегия и тактика органического синтеза (лекции -22 часа, семинары - 22
часа).
В первой части материал систематизирован по типам
создаваемых связей. Отдельно рассматриваются реакции окисления, применение
кремнийорганических реагентов и защитных групп.
Вторая часть посвящена подходам к планированию многостадийных синтезов и является
введением в ретросинтетический анализ. Материал здесь систематизирован по типам
ретронов.
В настоящую программу не включены методы синтеза
ароматических гетероциклов, так как эти методы рассматриваются в спецкурсе по
химии гетероциклических соединений.
Помимо лекций и семинаров, изучение курса "Органический
синтез" предусматривает активную самостоятельную работу студентов в форме
решения задач.
Часть 1. Синтетические методы органической химии
I.Основные понятия.
1. Выбор оптимального пути синтеза органического
соединения:
количество стадий, доступность реагентов, однозначность протекания реакций и другие
факторы, влияющие на этот выбор.
Хемоселективность реагента. Реакции
региоселективные и региоспецифичные. Стереоселективные (реагентоселективные,
продуктоселективные) и стереоспецифичные реакции.
Понятие о скрытой функциональной
группе и синтетическом эквиваленте реагента.
2. Практическое проведение синтеза. Требования к
реагентам и аппаратуре. One pot synthesis,
матричный метод Меррифилда. Понятие о темплатном синтезе, тандемных и
домино-реакциях. Методы выделения продукта: осаждение, высаливание, экстракция,
кристаллизация, простая перегонка, ректификация, хроматография.
Единичная стадия синтеза. Субстрат, реагент,
растворитель, катализатор. Межфазный катализ: краун-эфиры, ТЭБАХ, аликват
336, тритон В.
3. Растворители, их типы. Кислотно-основные свойства
растворителей, автопротолиз. Понятие о суперкислотах, примеры реакций в
суперкислых средах. Основания, используемые в органическом синтезе. Понятие о
супероснованиях: ситема трет-бутилат калия-ДМСО, смесь "LICKOR".
Суперкритические жидкости (флюиды) как растворители.
Методы очистки растворителей: ацетон, ацетонитрил,
бензол, гексан, ГМФТА, ДМСО, ДМФА, диоксан, эфир, ТГФ, метанол, этанол,
пиридин, нитрометан, хлороформ.
II.Методы введения водорода на место других атомов и функциональных групп.
1. Декарбоксилирование карбоновых кислот и их солей.
Декарбоксилирование эфиров замещенных малоновых кислот (NaCl-ДМФА).
Декарбонилирование альдегидов на металлическом палладии и фосфиновых комплексах
палладия.
Восстановительные системы. Водород в присутствии
катализатора, металл в присутствии источника Н+, комплексные гидриды
алюминия и бора. Восстановление натрием в жидком аммиаке (Берч): закономерности
реакции, ее механизм.
2. Гидрирование. Типы катализаторов гидрирования: черни,
окиси (катализатор Адамса), катализаторы на носителях. Металлы платиновой
группы, никель Ренея, его разновидности. Борид никеля (P-1-Ni и P-2-Ni).
Катализаторы для гидрирования при низком и высоком давлении, катализатор Лэзира
(хромит меди). Зависимость скорости гетерогенного гидрирования от кислотности
среды. Относительная скорость гидрирования функциональных групп и кратных
связей. Гидрогенолиз связей углерод-гетероатом. Представление о механизме
гидрирования. Каталитические яды.
Зависимость скорости и стереохимии процесса гидрирования
от природы катализатора и строения субстрата. Селективность гидрирования.
Понятие о гаптофильности.
Гомогенное гидрирование: катализаторы, механизм
(на примере катализатора Уилкинсона) и селективность. Гомогенное гидрирование в
двухфазной системе.
3. Гидроалюминирование, его обратимость и
стереоселективность. Гидроборирование: реагенты (диборан и его комплексы,
дисиамил- и тексилбораны, 9-BBN), регио- и стереоселективность реакции.
Обратимость гидроборирования, изомеризация алкильных групп. Синтез третичных
спиртов карбонилированием триалкилборанов. Синтез алкинов с терминальным и
внутренним положением тройной связи из алкенов по Брауну. Восстановление
функциональных групп дибораном.
Ограничения методов гидрирования, гидроалюминирования и
гидроборирования, связанные с наличием функциональных групп в молекуле.
4. Комплексные гидриды металлов как
восстановители: боргидрид натрия, алюмогидрид лития, алкокси-алюмогидриды и
–боргидриды. Хемоселективность восстановления карбонильной группы
алкокси-гидридами. Региоселективность восстановления с помощью Redal. Понятие о
супергидридах: L- и LS-селектриды,
их применение. Цианоборгидрид натрия как восстановитель. Восстановительное
метилирование аминов с использованием боргидридов. Алкилирование аминов в
системе NaBH4-карбоновая кислота.
Селективное восстановление карбонильной группы, не сопряженной со связью С=С, в
присутствии a,b-непредельного кетона.
5. Методы замещения галогена на водород: каталитическое
гидрирование, металлоорганические соединения, системы металл + спирт, сплав
Ренея.
6. Методы дезаминирования: восстановление четвертичных
аммониевых солей и третичных аминов, дезаминирование через соли арилдиазония.
7. Дезоксигенирование спиртов и фенолов; использование
тозилатов и мезилатов, N-фенилкарбаматов фенолов, система фосфор-иод.
Дезоксигенирование спиртов с помощью триметилсилил-иодида и цинка. Дезоксигенирование через ксантогенаты (Бартон).
8. Дезоксигенирование альдегидов и кетонов. Методы
Клемменсена и Кижнера-Вольфа, границы применимости этих методов, связанные с
наличием других функциональных групп. Дезоксигенирование через 1,3-дитиоланы.
Применение гидридов алюминия и бора, дезоксигенирование через тозилгидразоны.
9. Реагенты для восстановления сложных эфиров, S-ацилмеркаптанов, хлорангидридов, нитрилов до альдегидов: водород (Розенмунд),алкоксиалюминий-гидриды, Redal,ДИБАЛ-Н.
9. Внутримолекулярная радикальная циклизация алкенил- и
алкинилгалогенидов и тиоэфиров под действием трибутилолово-гидрида.
III.Методы окисления органических соединений
1. Реагенты окисления: соединения марганца и хрома,
пероксиды, надкислоты, диоксид селена, озон, диметилсульфоксид,
дихлордицианохинон (DDQ).
2.Окисление спиртов до альдегидов и кетонов. Окислительная катионная циклизация
(хлорохромат пиридиния) на примере синтеза пулегона. Окисление с помощью
диметилсульфоксида: превращение алкилгалогенидов (Корнблюм), тозилатов и
спиртов в альдегиды и кетоны. Методы Моффетта (дициклогексилкарбодиимид) и
Сверна (трифторуксусный ангидрид). Синтез ароматических альдегидов из
бензилгалогенидов через четвертичные аммониевые соли (Соммле) и нитроны
(Кронке).
3.Окисление по связи С-Н: получение ароматических альдегидов, окисление по
аллильному положению хромовым ангидридом, трет-бутилпербензоатом, диоксидом
селена (понятие о еновой реакции).
4.Окисление алкенов галогеном в присутствии основания (бромо- и иодолактонизация
непредельных карбоновых кислот) и в присутствии соли серебра ( цис- (Вудворд) и
транс- (Прево) гидроксилирование алкенов).
5.Эпоксидирующие агенты: надуксусная, трифторнадуксусная и м-хлорнадбензойная (MCPBA) кислоты, диоксираны. Получение диоксиранов из оксона.
Эпоксидирование α,β-непредельных кетонов.
Трет-бутилгидропероксид как эпоксидирующий агент. Эпоксидирование аллиловых спиртов. Диастереоселективность реакции в присутствии
комплексов ванадия. Энантиоселективное эпоксидирование по Шарплессу (в присутствии
изопропилата титана и эфира винной кислоты). Правило Шарплесса для определения
конфигурации эпоксида.
6. Окислительное расщепление связи углерод-углерод. Окисление алкенов
перманганатом до карбоновых кислот (в том числе в условиях межфазного катализа)
и до альдегидов. Укорочение цепи карбоновых кислот на одно метиленовое звено
(деградация по Барбье-Виланду) и на три группы CH2
(модификация Мишера). Расщепление 1,2-диолов иодной кислотой и тетраацетатом
свинца. Озонолиз алкенов, механизм реакции. Восстановительное и окислительное
расщепление озонидов (1,2,4-триоксоланов). Селективность озонирования,
вызванная электронными эффектами заместителей при двойной связи.
IV.Методы создания связи С-С с помощью металлоорганических
реагентов.
1.Литий- и магнийорганические соединения, их получение из органогалогенидов и
металла. Использование магния Рике (slurry) для
синтеза магнийорганических соединений. Получение литийорганических
соединений реакцией органогалогенидов и
оловоорганических соединений с литийалкилами. Литирование органических
субстратов. Шкала СН-кислотности углеводородов. Особенности синтеза винильных и
аллильных литий- и магнийорганических соединений.
2. Строение литийорганических соединений: кластеры. Строение магнийорганических соединений.
Равновесие Шленка.
Реакции литий- и магнийорганических соединений с водой, кислородом, диоксидом углерода,
альдегидами, кетонами, сложными эфирами, нитрилами, эпоксидами, орто-эфирами,
третичными амидами. Литирование N,N-диалкилкротилкарбаматов как метод синтеза гомоенолятов.
3. Взаимодействие магний- и литийорганических соединений
с алкил- и арилгалогенидами. Особенности галогенидов аллильного и бензильного
типа. Получение алкилбензолов по Вюрцу-Фиттигу и бифенилов по Ульману.
Алкилирование перфторированных углеводородов литийорганическими соединениями.
4. Медьорганические реагенты в синтезе. Получение
литий-диалкилкупратов. Их строение. Купраты низшего порядка: гомокупраты
Гилмана , гетерокупраты, функционализированные купраты, цианокупраты. Купраты
высшего порядка: цианокупраты. Третичные фосфины, амидофосфины и
диалкилсульфиды как стабилизирующие лиганды. Реакция литий-диалкилкупратов с альдегидами.
Правило Крама. Реакции с галогенопроизводными различных типов,
1,1-дигалогенидами, ацилгалогенидами, оксиранами, a,b-непредельными
альдегидами и кетонами. Механизм реакций. Аннелирование в реакциях с a,b-непредельными
карбонильными соединениями. Замещение атомов галогена в 1,1-дигалогенидах на
две различные группы.
Стереоселективность сочетания с 1-алкенилгалогенидами.
Смешанные купраты типа [R1R2Cu]Li на
основе алкилацетиленидов, алкоксидов и тиолятов меди. Их получение и
использование в синтезе.
Комплексы медьорганических соединений с галогенидами
магния, их использование в синтезе. Реакция с терминальными алкинами
(карбокуприрование).
5. Реакции кросс-сочетания магний-, цинк-, олово-
и борорганических соединений с органогалогенидами, катализируемые комплексами
палладия (Хараш, Негиши, Стилле, Сузуки). Получение катализаторов - комплексов
палладия. Окислительное присоединение - восстановительное элиминирование как
элементарные акты в реакциях кросс-сочетания. Стереоспецифичность сочетания с
1-алкенил галогенидами. Сочетание с терминальными алкинами (Сонагашира).
Сочетание ртутноорганических соединений с алкенами (Хек).
6. Применение титанорганических соединений в синтезе. Введение двух алкильных групп на место
атома кислорода в кетонах действием диалкилтитан-дихлорида.
Диастереоселективный синтез спиртов из альдегидов с помощью
метилтитан-изопропосксида и гомоенолятов титана.
V.Методы создания двойной
углерод-углеродной связи.
1. Дегидратация спиртов.
Дегидратирующие агенты. Особенности дегидратации третичных циклоалканолов.
Ограничения синтетического использования реакции.
Синтез алкенов термолизом ксантогенатов (Чугаев), N-окисей третичных аминов
(Коуп). Стереоспецифический синтез цис- и транс-алкенов из 1,2-диолов (Кори,
Уинтер). Региоселективный синтез алкенов из тозилгидразонов (Шапиро).
2. Реакция Виттига как региоспецифический метод
синтеза алкенов, ее механизм. Природа связи фосфор-углерод в илидах p-σ*-стабилизация). Основания, используемые в
реакции. Стабилизированные и нестабилизированные илиды. Гидролиз илидов.
Хемоселективность реакции Виттига.
Требования к реагентам и аппаратурному оформлению
синтеза. Растворители. Техника проведения реакции. Реакция Виттига в двухфазной
системе.
Стереохимия реакции Виттига. Образование Z- и E-алкенов
в реакциях нестабилизированных и стабилизированных илидов. Направленное
получение Z- и Е-алкенов: роль солей лития, бессолевой метод.
3. Получение эфиров алкилфосфоновых кислот
(Михаэлис-Арбузов) и их использование в синтезе алкенов (вариант
Хорнера-Уэдсворта-Эммонса). Область применения реакции.
4. Замещение атома кислорода в карбонильной группе
кетонов и сложных эфиров на метиленовую группу с помощью титаноцен-дихлорида
(Ф.Теббе).
VI.Алкилирование альдегидов
и кетонов.
1. Методы генерирования енолятов с помощью алкоголятов и
амидов щелочных металлов. Применение пространственно затрудненных амидов.
Получение енолятов из силиловых эфиров енолов (Сторк), енолацетатов и a,b-непредельных альдегидов
и кетонов. Строение енолятов (олигомерные структуры).
Кинетически- и термодинамически контролируемые процессы
енолизации, условия их осуществления. Методы региоселективного генерирования
енолятов из N,N-диметилгидразонов (Кори) и енаминов.
2. Алкилирование енолятов. Влияние полярности
растворителя на региоселективность процесса. Особенности алкилирования енолятов
a,b-непредельных кетонов,
имеющих g-протон. Равновесие между a,b- и b,g-енонами.
3. Альдольная конденсация, ее механизм. Внутри- и
межмолекулярная реакции. Направленная альдольная конденсация с помощью литиевых
и борных енолятов. Конденсация силиловых эфиров енолов с альдегидами и кетонами
(Мукаяма).
Простая диастереоселективность в альдольных конденсациях:
модели Циммермана-Тракслера и Эванса.
4. Использование формильных (гидроксиметиленовых)
производных для региоселективного алкилирования кетонов. Триметилендитиотозилат
(1,3-бис(тозилтио)пропан) в этих реакциях. Бутилтио-блокирующая группа.
5. Конденсация по Михаэлю. Механизм реакции. Доноры и
акцепторы Михаэля. Катализаторы реакции, ее обратимость, побочные процессы.
Ретро-реакция. Региоселективность присоединения нуклеофилов к a,b-непредельным
карбонильным соединениям. Выбор оптимальной комбинации реагентов. Региоселективность
реакции несимметричных кетонов. Енамины как доноры Михаэля. Термическая реакция
Михаэля. Реакция магнийорганических соединений с 3-алкокси-2-енонами.
Основания
Манниха и другие синтетические эквиваленты акцепторов Михаэля. Региоселективное
получение оснований Манниха (трифторацетаты и перхлораты иминия).
6. Реакции аннелирования. Вариант Робинсона. Применение β-хлоркетонов и оснований
Манниха. Получение функционализированных продуктов: диенонов, эфиров енолов,
эпоксидов. a-Силилированные
винилкетоны (Сторк) и енамины в реакциях аннелирования. Понятие о каскадных
реакциях.
Бис- и трис-аннелирование. Спиро-аннелирование
через эпоксиды (с помощью илидов серы).
VII.Применение
кремнийорганических соединений в синтезе.
1. Особенности кремнийорганических соединений по сравнению
с их углеродными аналогами. Склонность атома кремния к образованию связей с
атомами O, Cl и F. Нуклеофильное замещение при атоме кремния. Фторид-ион
как высоко селективный агент десилилирования.
Влияние атома кремния на стабильность b-карбениевого
центра и a-карбанионного центра.
Стерический эффект группы Me3Si.
2. Использование триметилхлорсилана в ацилоиновой
конденсации. Триметилсилилцианид: его получение и применение в синтезе b-аминоспиртов и b-гидроксинитрилов.
Синтез амидов с помощью триметилсилил-азида.
3. Простые силиловые эфиры как О-нуклеофилы (синтетические
эквиваленты спиртов). Силиловые эфиры енолов, их получение из кетонов
(триметилсилилтрифлат), a,b-непредельных
кетонов, b-дикетонов,эфиров b-кетокислот
и производных малонового эфира. Силокси-диены, диен Данишефского
(1-метокси-3-триметилсилоксибутадиен-1,3) и его применение в синтезе алициклов
и гетероциклов.
Генерирование литиевых и тетраалкиламмониевых енолятов из
силиловых эфиров енолов (Сторк). Применение силиловых эфиров енолов в
альдольной конденсации, реакциях Манниха и Михаэля. Синтез 1,4-дикетонов через
нитроалкены.
4. Винилсиланы, их получение из магнийорганических
соединений, из кетонов и тозилгидразина (на базе реакции Шапиро) и реакцией
гидросилилирования. Восстановление алкинилсиланов алюмогидридом лития и
водородом; стереоселективность этих реакций.
Ациклические винилсиланы как синтетические эквиваленты
кетонов.
5. Применение a-литированных
силанов для синтеза алкенов (Петерсон). Реакция Петерсона как альтернатива
реакции Виттига. Стереонаправленный синтез Z- и E-алкенов из a-силилированных кетонов. Синтез
силилированных диенов и их использование в реакции Дильса-Альдера.
6. Аллилсиланы. Их получение из магний-, литий- и
натрийорганических соединений. Десилилирование аллилсиланов с перемещением
связи С=С при действии электрофильных реагентов.
VIII. Защитные
группы в синтезе.
1. Защита С-Н-связей в алкинах, ее применение в
синтезах ди- и полиинов (Глазер, Кадьо-Ходкевич). Синтезы на основе 3-бромпропиоловой
кислоты.
2. Защита спиртовой НО-группы. Защитные группы:
бензильная, п-метоксибензильная, тритильная, ди(п-метокси)тритильная,
триметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, тетрагидропиранильная,
4-метокси-5,6-дигидропиранильная,3-бензоилпропионильная.
3. Защита НО-группы в гликолях: изопропилиденовая,
бензилиденовая, этилиденовая защитные группы. Циклические карбонаты.
4. Защита НО-группы в фенолах: метиловые, трет-бутиловые,
тетрагидропираниловые, фенацетиловые, триметилсилиловые эфиры фенолов.
Метилендиокси-защитная группа для двухатомных фенолов.
5. Защита карбонильной группы в альдегидах и кетонах:
циклические ацетали и тиоацетали. Селективная защита одной из неравноценных
карбонильных групп в молекуле.
6. Защита карбоксильной группы: бензиловые и п-метоксибензиловые эфиры.
7. Защита аминогруппы. Защитные группы: ацетильная,
фталоильная, сукциноильная, бензилоксикарбонильная, трет-бутилоксикарбонильная
(БОК). Применение бензолсульфохлорида и бензальдегида для защиты аминогруппы и
ее модификации.
8. Защита тиольной группы (бензильная,п-метоксибензильная).
9. Понятие о фотоудаляемых защитных группах на примере 1-(2-нитрофенил)этандиола-1,2.
10. Условия введения и удаления защитных групп,
устойчивость их к действию различных реагентов (кислот, оснований, окислителей,
восстановителей и др.). Стратегия использования защитных групп: принципы
ортогональной стабильности и модулированной лабильности.
Часть 2. Стратегия и тактика органического
синтеза.
I.Основные понятия ретросинтетического анализа.
1. Целевая молекула (ТМ), трансформ, синтон, ретрон. Типы
трансформов: расчленение (D), сочленение (R),
введение функциональной группы (FGA), замена одной функциональной группы на другую (FGI),
перегруппировка (Rt). Ретроны частичные и полные.
Соответствие синтонов и реагентов.
2. Ретросинтетический анализ как
эвристический подход к поиску пути синтеза данного соединения. Два варианта
задачи: поиск пути синтеза, когда исходное вещество задано и когда известно лишь целевое соединение (ТМ). Понятие о формализованном подходе к выбору расчленения (D) на основании различного старшинства связей в молекуле (M.Smith).
Компьютерные программы, позволяющие планировать синтез: SYNGEN, LHASA, MARSEIL/SOS,
принцип их работы. Дерево синтеза на примере ретросинтетического анализа
валеранона.
Борьба с "арифметическим демоном"; синтез линейный и
конвергентный.
3. Уменьшение молекулярной сложности как основная стратегическая линия ретросинтетического анализа. Принцип "малых укусов" (smallbites). Тактические приемы, помогающие в планировании синтеза: узнавание доступных исходных соединений в частях молекулы, учет симметрии, вспомогательные ключи (ancillarykeing).
4. Основные этапы ретросинтетического анализа: превращение функциональных групп в кислородсодержащие (FGI);
определение типов ретронов,содержащихся в молекуле; выбор первичного расчленения; проведение необходимых расчленений в соответствии с типом ретрона; применение тактики FGA.
5. Типы стратегий в ретросинтетическом анализе. Стратегии, базирующиеся на трансформах, на ретронах, на функциональных группах; топологические и стереохимические стратегии.
II.Ретроны,предполагающие расчленение двух связей углерод-гетероатом (X,Y-ретроны).
1. Бифункциональные ретроны на основе двух связей
углерод-гетероатом: 1,1- и 1,2-ретроны, их сведение к ацеталям, эпоксидам и
карбонильным соединениям. Синтез тиолов из S-алкилтиурониевых
солей.
2. Расчленение 1,3-X,Y-ретрона
на базе присоединения к α,β-непредельным
карбонильным соединениям и на базе малонового эфира.
III.Ретроны,предполагающие расчленение связей углерод-углерод и углерод-гетероатом. Бифункциональные ретроны с одной связью
углерод-гетероатом.
1. Расчленение 1,1-ретрона на базе спиртов: реакции
альдегидов, кетонов и сложных эфиров с магний- и литийорганическими
соединениями.
Анализ кетонов: нитрилы, хлорангидриды и соли карбоновых кислот как реагенты, соответствующий синтону R(CO)+.
Цианид-ион как реагент,
соответствующий синтону HOOC-.
Расчленение α-амино- и α-гидроксикислот на базе 1,1-C,X-ретрона.
Синтез α-аминокислот из альдегидов (Штреккер).
2. Сведение 1,2-ретрона к эпоксидам.
Анализ карбонильных соединений на базе 1,2-ретрона. Два случая однозначного
галогенирования несимметричных кетонов. FGA:
введение активирующей группы (COOEt или CH=O) в a-положение кетона для
устранения неоднозначности при алкилировании несимметричных кетонов. Малоновый
эфир как реагент, соответствующий синтону EtOOC-CH2-.
3. Трансформ Михаэля как основная тактика анализа 1,3-ретрона.
IV.Ретрон Дильса-Альдера.
1. Реакция Дильса-Альдера как одна из "мощных реакций"
([4+2]-циклоприсоединение) для создания шестичленного цикла. Диен и диенофил.
о-Хинодиметаны в качестве диенов, их получение.
Типы реакции Дильса-Альдера: карбо-реакция,
гетеро-реакция, 1,4-циклоэлиминирование. Ретро-реакция.
Катализ в реакции Дильса-Альдера.
2. Стереохимия реакции, эндо-правило. Региоселективность
циклоприсоединения в случае несимметричных диенов и диенофилов.
Региоселективность гетеро-реакции. Энантиоселективный вариант реакции Дильса-Альдера.
3. Вспомогательные ключи, позволяющие обнаружить ретрон
Дильса-Альдера: взаимное расположение заместителей в шестичленном кольце, их
стерео-соотношение.
4. a-Хлоракрилонитрил как
синтетический эквивалент кетена в реакции Дильса-Альдера. a-Нитроалкены как
реагенты для синтеза циклогексиламинов.
V.Бифункциональные ретроны, предполагающие расчленение одной связи углерод-углерод (1,n-ретроны). Расчленение С-С-связи на базе бифункциональных
соединений: 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5- и 1,6-ретроны.
1. Синтоны, возникающие при расчленении 1,2-бифункционального ретрона: "логичный" (естественный) и "нелогичный". Альтернирование донорных и акцепторных атомов в алифатической
цепи (Д.Зеебах).
Umpolung на примере бензоиновой конденсации, литиевых солей
дитианов, и a-литированных эфиро
Сведение a-функционализированных
карбонильных соединений к ацетиленам; a-амино-, a-гидроксикислот и 1,2-диолов - к циангидринам. Сведение a-функционализированных спиртов к алкенам. Сведение ацетиленов к 1,2-ретрону (окисление дигидразонов и дезоксигенирование a-дикарбонильных
соединений).
Анализ 1,2-ретрона на базе восстановительного сочетания кетонов: пинаконовая конденсация и конденсация под
действием соединений Ti(3+) (Мак-Мурри, Мукаяма).
2. 1,3-Ретрон на базе дикарбонильных и
b-гидроксикарбонильных
соединений. Конденсация по Клайзену, альдольно-кротоновая конденсация, реакции
Манниха и Реформатского как тактические приемы, позволяющие проводить расчленение
1,3-ретрона. Синтезы на основе g-бутиролактона.
Конденсации несимметричных кетонов, проходящие однозначно (преимущественное
образование одного из продуктов за счет дегидратации или образования
стабилизированного аниона). Синтез 3- и 4-замещенных циклических сопряженных
енонов из 4-замещенных анизолов (Берч) и 1,3-циклогександиона.
3. Сведение 1,4-ретрона к 1,4-дикарбонильным соединениям.
Применение a-галокарбонильных
соединений и нитроалканов (синтез кетонов по Нефу и Мак-Мурри). Синтез
хлорметилкетонов из хлорангидридов кислот и диазометана (Клиббенс-Ниренштайн) и
бромметилкетонов из диазокетонов.
Использование трансформа сочленение (R) при
анализе 1,4-бифункциональных соединений: сочленение с образованием двойной C=C-связи.
1,4-Функционализация на базе галогенопроизводных аллильного и пропаргильного
типа. Трансформ Штеттера (присоединение альдегидов к α,β-непредельным
карбонильным соединениям) как одна из тактик анализа 1,4-ретрона на базе Umpolung.
4.Реакция Михаэля как основной путь расчленения 1,5-ретрона на базе
1,5-дикарбонильных соединений. Стереоконтроль в реакции Михаэля. Сведение
ретрона Робинсона к 1,5-дикарбонильным соединениям. Синтез циклических b-дикетонов.
5. Анализ 1,6-ретрона. Сочленение,
приводящее к ретрону Дильса-Альдера как основная тактика анализа
1,6-бифункциональных соединений. Сочленение в сочетании с трансформом
Байера-Виллигера.
6. Синтезы на основе
[3,3]-сигматропных перегруппировок. Перегруппировки аллиловых эфиров енолов
(Клайзен-Коуп) и фенолов (Клайзен). Синтез эвгенола. Перегруппировки 1,5-диенов
(Коуп), аллил-винилкарбинолов (окси-перегруппировка Коупа) и сложных эфиров
аллиловых спиртов (Кэрролл).
7. Синтезы на основе перегруппировок
диазокетонов (Арндт-Эйстерт, Вольф), a-галокетонов
(Фаворский), пинаколиновой. Перегруппировка эпоксидов в альдегиды.
VI.Подходы к созданию циклических структур. Кинетические и
термодинамические факторы, способствующие реакциям циклизации. Правила
Болдуина, регламентирующие процессы циклизации. Расчленение циклов по
стратегическим связям.
1. Расчленение трехчленных алициклов на базе
диазоалканов, илидов серы и реакции Симмонса-Смита. Внутримолекулярное
аннелирование с образованием трехчленного цикла.
2. Расчленение четырехчленных алициклов на базе
циклизации a,a’-дигалоэфиров
дикарбоновых кислот и ацилоиновой конденсации.
Фотохимическое и термическое [2+2]-циклоприсоединение.
Региоселективность этих реакций, нуклеофильный и электрофильный концы двойной
связи. Создание четырехчленных алициклов на базе эпоксидов
(спиро-аннелирование илидами серы с последующей перегруппировкой эпоксида).
3. Сведение пятичленных алициклов к 1,4-, 1,5- и 1,6-дикарбонильным соединениям. Синтезы на базе перегруппировки диенонов в циклопентеноны (Назаров).
4. Анализ 6-членных алициклов на базе
аннелирования по Робинсону, реакции Дильса-Альдера и восстановления
ароматических соединений (в том числе – по Берчу).
Применение аллилиден-трифенилфосфоранов для создания 6-членных алициклов.
5. Образование 5- и 6-членных насыщенных гетероциклов
комбинацией присоединения по Михаэлю и конденсации Клайзена.1,3-Диполярное циклоприсоединение
диазометана и нитронов как метод создания 5-членных гетероциклов с двумя
гетероатомами. Синтез нитронов на базе N-окисей
аминов (Коуп).
6. Синтез полициклических структур на примере ювабиона,
булльвалена и предшественников стероидов. Конвергентные схемы создания циклов
на примерах синтеза ферругинола, a-бисаболена
и триспоровой кислоты.
VII.Планирование синтеза соединений с хиральными центрами.
1. Абсолютная и относительная конфигурация.
Прохиральность: энантиотопные и диастереотопные атомы. Стереоселективность и
стереоспецифичность реакции. Энантио- и диастереоселективные реакции.
2. Два варианта задачи синтеза соединений с заданным
стереосоотношением хиральных центров: создание требуемой относительной
конфигурации хиральных центров и получение энантиомерно чистых соединений.
Использование ферментов для проведения стереоселективных реакций (на примере
восстановления β-кетоэфиров в присутствии дрожжей). Асимметрическая индукция: хиральные гидроборирующие реагенты, литирование в присутствии (-)-спартеина.
Понятие о хиронном подходе.
3.Использование стереоконтроля реакций Михаэля и
Дильса-Альдера. Диастереоселективное восстановление кетона Виланда-Мишера в различных
условиях (боргидрид натрия, литий в жидком аммиаке, водород) как пример
управления стереохимией процесса.
4. Стереоселективность атаки реагентом "мискообразных"
молекул типа цис-декалина: синтез a-копаена (Хичкок) и
аромадендрена (Бючи).
5. Использование стереохимических особенностей
шестичленного карбоцикла в синтезах ювабиона и ликорана.
6. Предсказание преимущественного направления атаки
нуклеофила по карбонильной группе, соседней с хиральным центром. Правило Крама
и правило хелатирования по Краму.
VIII.Примеры синтеза природных соединений.
Аскорбиновая кислота (витамин С), биотин, b-транс-бергамотен, b-ветивон, гельминтоспораль, лейкотриен А1, ликоподин, лонгифолен,луцидулин, метиленомицин А, пентален, прогестерон, простагландины F2a и E2, сиренин, спартеин, таксол, тестостерон,
тропинон, Е,Е-фарнезол, феноксиметилпенициллин, цедрен, цедрол, эстрон.
Литература.
1.К.Бюлер, Д.Пирсон, Органические синтезы, ч.1 и 2, М.,
Мир,1973.
2.R.K.Mackie, D.M.Smith, R.A.Aitken, Guidebook to Organic Synthesis, 3rd
Ed., Prentice Hall, Harlow, England, 1999.
3.H.O.House, Modern Synthetic Reactions, W.A.Benjamin, New York, 1965;
2nd Ed., Benjamin, Menlo Park, CA, 1972.
4.Michael B.Smith, Organic Synthesis / McGrow-Hill, Inc., N.-Y., 1994; 2nd Ed., McGraw-Hill,
New-York, 2002.
5.Защитные группы в органической химии, ред. Дж.МакОми, М., Мир, 1976.
6. T.W.Green,P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., Wiley,
New-York., 1991; P.G.M.Wuts, T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis,
3rd Ed., Wiley, New-York, 1999.
7. S.Warren,Organic Synthesis:The Disconnection Approach /Wiley, Chichester, 1983.
8. S.Warren,Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach / Wiley, Chichester,1982.
9. E.J.Corey, X.Cheng, The Logic of Chemical Synthesis / Wiley, N.-Y., 1989.
10. T.-L.Ho, Tactics of Organic Synthesis / Wiley, N.-Y., 1994.
11. I.Fleming, Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions, Wiley, London, 1976.
|