ChemNet
 
Химический факультет МГУ

Образовательная программа Химического факультета МГУ
Спецкурсы кафедры органической химии

Методы синтеза и химические свойства ароматических гетероциклических соединений

Программа спецкурса

Юровская Марина Абрамовна
Курс лекций читает профессор Юровская Марина Абрамовна

Курс рассчитан на студентов 4 курса, специализирующихся в области медицинской химии.
Курс включает основные методы синтеза и химические свойства следующих гетероциклических соединений:

  • Пятичленные гетероароматические соединения с одним гетероатомом (пирролы, тиофены, фураны).
  • Конденсированные системы на их основе (индолы, изоиндолы, индолизины, бензофураны, бензотиофены).
  • Азолы (пиразолы, изоксазолы, изотиазолы, имидазолы, оксазолы, тиазолы).
  • Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом (пиридины, соли пирилия, пираны)
  • Конденсированные шестичленные гетероциклы (хинолины, изохинолины)
  • Шестичленные гетероциклы с двумя гетероатомами (пиримидины) и кондесированные системы на их основе (пурины)

Основой классификации синтетических методов в данном курсе служат типы связей, образующихся при построении гетероцикла, поскольку такая система наиболее тесно связана с современными ретросинтетическими подходами. Особое внимание уделено характеру функциональных групп, участвующих в образовании новых связей, а также типам химических превращений. Наряду с классическими методами синтеза, курс включает и последние достижения синтетической органической химии: реакции циклоприсоединения, фотохимические процессы, металлокомплексный катализ, современные рециклизации и трансформации. В курс лекций включены также основные химические свойства различных классов гетероциклических соединений, знание которых необходимо для овладения навыками функционализации, модификации, трансформации и взаимных превращений гетроциклических систем.
Отличительной особенностью курса является приложение полученных знаний к синтезу конкретных медицинских препаратов, используемых в терапевтической практике. С этой целью студентам предлагается разработать методы синтеза конкретных медицинских препаратов для каждого класса изучаемых гетероциклов. Каждая лекция заканчивается дискуссией по предлагаемым студентами методам синтеза.

1. Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом.
Методы синтеза

Общие методы синтеза с образованием связи C-X
Взаимодействие 1, 4-дикарбонильных соединений с NH3, RNH2, H3O+, P2S5 (синтез Паля-Кнорра). Представления о механизме процесса.
Взаимные превращения гетероциклов друг в друга (реакция Юрьева)

Специфические методы синтеза с образованием связи С-Х
Получение пиррола из аммонийной соли пирослизевой кислоты
Получение пиррола по реакции [4+1]-присоединения к активированным бутадиенам
Расширение азиридинового цикла, катализируемое карбонилами металлов
Синтез пирролов из 4-аминоацетиленов (современная классификация типов реакций циклизации)
Синтез фурфурола из пентозосодержащих полисахаридов
Синтез фуранов из окиси мезитила
Синтез фуранов из меркурированных ацилпропаргиловых спиртов
Промышленный синтез тиофена из бутана, бутена или бутадиена
Синтез тиофена из натритевой соли янтарной кислоты

Синтезы с образованием связи С(3)-С(4)
Двухкомпонентный синтез пирролов (синтез Кнорра) из α - аминокетонов (фрагментов С (3)-С(2)-N) и 1, 3-дикабонильных соединений (фрагмент С(4)-С(5))
Синтез пирролов из α - а цетоксидиметилгидразонов и силиловых эфиров енолов
Синтез пирролов и фуранов из ацетилендикарбонового эфира и амин о - или α - гидрокси-карбонильных соединений
Синтез пирролов по Ганчу и фуранов по Фейсту-Бенари - взаимодействием
α - хлоркарбонильных и 1, 3-дикарбонильных соединений
Синтез пирролов из кетоксимов и ацетилена (реакция Трофимова)
Синтез тиофенов из нитротиоацетамидов
Мультикомпонентный синтез аминотиофенов (реакция Гевальда)

Синтезы с образованием связей С(2)-С(3)
Синтез пирролов из альдегидов, аминов и нитроалканов
Синтез пирролов из 2-аминокетонов через промежуточное образование карбенов.
Синтез тиофенов из 1, 3-дикарбонильных соединений и меркаптоацетатов
Синтез фуранов из хлорметилоксиранов и ацетилена
Синтез фуранов из аллилмагнийгалогенидов и ортоэфиров

Образование связей С(2)-С(3) и С(4)-С(5)
Синтез тиофенов из 1, 2-дикарбонильных соединений и диэтилтиодиацетата (метод Хиннсберга)
Синтезы тиофенов с применением сероуглерода
Синтезы тиофенов из тиазолов
Химические свойства
Понятие о π - избыточных ароматических гетероциклах
Зависимость химических свойств от природы гетероатома

Химические свойства пиррола
Электрофильное замещение по атомам углерода
Химические свойства фуранов
Химические свойства тиофенов
 

2. Конденсированные пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом
Индолы
Синтезы индолов

Аннелирование пиррольного кольца
Образование связи С(2)-N
Циклизация о-хлорацетилариламинов (синтез Сугасава)
Восстановительная конденсация о-нитрофенилпировиноградной кислоты (синтез Рейсерта)
Восстановительная конденсация 2, β -динитростиролов
Восстановительная конденсация β -диметиламино-2-нитростиролов (синтез Леймгрубера-Бачо)
Циклизация о-алкиниланилинов
Циклизация о-виниланилинов, о-винилнитренов
Циклизация о-аллиланилинов с участием хлористого палладия
Каталитическая циклизация (о-аминофенил) алканолов
Циклизация о-аминобензилкетонов. Методы получения о-аминобензилкетонов

Образование связи С(3)-С(3а)
Синтез Фишера - циклизация арилгидразонов под действием кислых агентов
Синтез индолов из анилинов и кетосульфидов
Синтез оксиндолов по Бруннеру
Синтез индолов по Неницеску - конденсация п-безохинонов с аминокротонатами
Синтез индолов по Бишлеру - кислотно-катализируемая циклизация α - (ариламино)кетонов
Циклизация α - галоген-N-аллиланилинов с использованием металлокомплексного катализа
Окислительная каталитическая циклизация оснований Шиффа
Циклизация аринов

Образование связи С(2)-С(3)
Внутримолекулярная циклизация о-алкиланилинов - синтез Маделунга
Синтезы с использованием о-алкилфенилизонитрилов
Циклизация о-изоцианостиролов (синтез Фукуяма)
Электроциклическая циклизация азометинов с СН-кислотной группировкой в орто-положении
Синтез индолов из о-ациланилидов (синтез Фюрштера)

Образование связи С (7а)-N
Циклизация (арилвинил) н итренов
Реакции, идущие по ариновому механизму
Образование связей С(3)-С(3а) и С(2)-N
Аннелирование бензольного кольца к пиррольному
Одновременное образование бензольного и пиррольного колец
Трансформация солей 3-нитропиридиния под действием N-алкилкетиминов
Химические свойства индолов
Реакции электрофильного замещения
Окисление
Восстановление

Бензофураны и бензотиофены
Методы синтеза

Образование связи С(3)-С(3а)
Циклизация о-фенокси- или о-тиофеноксикарбонильных соединений в условиях реакции Фриделя-Крафтса
Получение бензофуранов циклизацией О-алленил-о-йодфенолов
Образование связи С(2)-С(3)
Внутримолекулярная альдольная конденсация или конденсация Кляйзена замещенных ароматических альдегидов и кетонов
Специфические методы синтеза
Синтез бензофуранов из кумарина (образование связи С-О)
Промышленный синтез бензофурана - каталитическая термическая циклизация стирола в присутствии H2S
Химические свойства
Химические свойства бензофуранов
Химические свойства бензотиофенов

Изоиндолы
Методы синтеза

Построение пиррольного цикла
Образование связи C-N
Синтез из о-ароилбензиламинов
Синтез из о-хлорметилбензонитрила
Восстановительная конденсация о-фталодинитрила
Образование связей С(1)-С(1а) и С(3)-С(3а)
Внутримолекулярная ариновая циклизация замещенных о-галогенбензиламинов
Химические свойства
Химические свойства изоиндолов

Индолизины
Методы синтеза

Обрзование связи С(1)-С(2)
Реакция Чичибабина - внутримолекулярная циклизация солей N- β - оксоалкилпиридиния
Циклизация солей 1-(β - оксоалкил)-2-ацилпиридиния
Внутримолекулярная циклизация 2-метилпиридинийбензоилметилида
Синтез из α - п иколина и ангидридов кислот (метод Штольца)
Образование связи С (2)-С(3)
Синтез из солей 1-бензоил-2-алкилпиридиния при последовательной обработке ангидридами кислот и основаниями
Конкурентное образование связей С(1)-С(2) и С(2)-С(3) при обработке солей 1-(β - оксоалкил)-2-алкилпиридиния ангидридами кислот и основаниями
Образование связи С(3)-N
Циклизация 2-(γ - оксоалкил)пиридинов
Циклизация 2-циннамоилпиридинов
Рециклизация 4Н-хиназолинов
Образование связи С (1)-С(1а)
Внутримолекулярная циклизация илидов
Образование связей С (1)-С(1а) и С(2)-С(3)
1, 3-Диполярное присоединение ацетиленов к фенацилпиридиний илиду
Химические свойства

3. Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами
1, 2-Азолы
Методы синтеза

Образование связей С (3)-N и Х-С(5)
Синтез пиразолов и изоксазолов из 1, 3-дкарбонильных соединений
Образование связей С (3)-С(4) и С(5)-Х
Синтез пиразолов и изоксазолов реакцией 1, 3-диполярного циклоприсоединения ацетиленов к диазаалканам и нитрилоксидам
Образование связи N-Х
Синтез пиразолов и изоксазолов расширением азиринового цикла под действием карбонилов металлов
Синтез изотизолов из β - иминонитрилов последовательным действием сероводорода и хлорамина
Синтез изотиазолов осернением енаминокетонов
Циклизация β - амино -α, β -ненасыщенных тиоамидов
Каталитический синтез изотиазолов из пропилена, SO2 и аммиака
Рециклизации других гетероциклов
Синтез изотиазолов из солей дитиолия
Рециклизация изоксазолов в пиразолы под действием гидразина
Синтез пиразолов рециклизацией γ - пиронов, хромонов и хинолинов под действием гидразина
Образование связи C-N или С-Х при синтезе бензаннелированных азолов
Синтез бензизоксазолов окислительной циклизацией оксимов халконов
Синтез индазолов и бензизоксазолов конденсацией о-карбонилфенилгидразинов и о-карбонилфенилгидроксиламинов
Синтез индазолов и бензизоксазолов циклизацией активированных гидразонов о-галогенфенилкетонов или их цис-оксимов
Синтез бензоизотиазолов окислительной циклизацией о-метилфенилсульфониламидов
Синтез индазолов конденсацией о-толилдиазониевых солей
Синтез индазолов внутримолекулярной конденсацией N-нитрозо-о-толуидинов

1, 3-Азолы
Методы синтеза

Образование связей С- N и С-Х
Синтез 1, 3-азолов из углеродного фрагмента C(4)-C(5) и фрагмента Х-С- N
Синтез оксазолов из α - гидроксикарбонильных соединений и формамида
Синтез тиазолов из α - гидроксикарбонильных соединений и тиоамидов или тиомочевин
Синтез из фрагментов C(4)-C(5) и фрагмента С (2)-N
Синтез имидазолов из хлораля, аммиака и формамида
Получение тиазола конденсацией α - аминокарбонильных соединений (или их скрытых форм и эквивалентов) с тиоцианат-анионом
Образование связи С (4)-N
Синтез имидазолов конденсацией α - цианалкилцианамидов под действием HBr. Механизм динитрильной конденсации
Химические свойства азолов
Химические свойства 1, 2-азолов
Химические свойства 1, 3-азолов

4. Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом
Пиридины
Методы синтеза

Образование связи С- N
Взаимодействие 1, 5-дикарбонильных соединений с аммиаком
Циклоконденсация альфа, ω - динитрилов
Синтез из производных фурана (промежуточное образование кетодиенаминов)
Рециклизация пирилиевых солей. Понятие об ANRORC-механизме
Образование связи С(2)-С(3)
Синтез по реакции Дильса-Альдера 1, 3-бутадиенов с нитрилами
Синтез пиридонов электроциклической термической циклизацией 1, 3-диенацилазидов и изоцианатов
Образование связи С(3)-С(4)
Синтез из β - дикарбонильных соединений и цианацетамидов (синтез Гуареши). Синтез пиридоксина (витамина В 6)
Трансформация 5-нитропиримидинов под действием нитрилов - синтез 2-амино-5-нитропиридинов
Классическая реакция Дильса-Альдера 1-азабутадиенов с электронодефицитными диенофилами
Использование реакции Дильса-Альдера с обратными электронными требованиями.
Реакции 1-азадиенов с электроноизбыточными диенофилами
Использование азадиеновой системы 5-нитропиримидина
Одновременное образование связей С(2)-С(3) и С(4)-С(5)
Диеновый синтез с использованием 2-азабутадиенов
Использование 2-азадиеновой системы 1, 2, 4-триазина
Использование 2-азадиеновой системы 1, 3-оксазин-6-она
Использование 2-азадиеновой системы 2-(1Н)- пиразинона
Использование диеновой системы оксазола
Образование связей С(3)-С(4) + С(4)-С(5) + С-N
Синтез 1, 4-дигидропиридинов по Ганчу - трехкомпонентная конденсация альдегида, 1, 3-дикарбонильного соединения и аммиака
Химические свойства пиридина

Соли пирилия и пироны
Методы синтеза

Образование связи С-О
Синтез из 1, 5-дикарбонильных соединений: получение солей пирилия, α - и γ - пиронов в зависимости от строения исходных соединений
Образование связей С(3)-С(4) + С(4)-С(5) + С-О
Бисацилирование олефинов и их предшественников в сильнокислых средах
Бисацилирование кетонов - синтез гамма - пиронов
Образование связей С(3)-С(4) и С-О
Синтез γ - пиронов конденсацией Кляйзена этилового эфира фенилпропиоловой кислоты с ацетоном
Синтез 2, 6-диметил- γ -пирона из уксусного ангидрида в ПФК
Образование связей С(4)-С(5) и С-О
Синтез кумалиновой кислоты (5-карбоки- α -пирона) самоконденсацией формилуксусной кислоты

5. Конденсированные шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом
Хинолины
Методы синтеза

Образование связи С (3)-С(4)
Синтез из о-ациланилинов и карбонильных соединений, содержащих метиленовую группы (синтез Фридлендера)
Синтез Пфитцингера (из изатинов и кетонов)
Конденсация о-нитроарилбензилсульфонов с эфирами малеиновой или фумаровой кислот
Образование связи С(4)-С(4а)
Синтез Скраупа - конденсация ариламинов с альфа, бета - непредельными карбонильными соединениями
Модификация Дебнера-Миллера
Синтез Комба - конденсация ариламинов с 1, 3-дикарбонильными соединениями
Синтез Конрада-Лимпаха-Кнорра - конденсация ариламинов с бета-кетоэфирами
Катализируемая палладием конденсация о-галогенанилинов с аллиловыми спиртами. Синтез хинолонов-4 из о-галогенанилинов, ацетилена и СО

Изохинолины
Методы синтеза

Образование связи С- N
Циклизация 2-цианобензилцианидов под действием галогенводородных кислот
Образование связи С (1)-С(1а)
Синтез из активированных фенилэтиламинов с формальдегидом (синтез Пиктэ-Шпенглера)
Циклизация ацилированных фенилэтиламиной (синтез Бишлера-Напиральского)
Получение 1-замещенных 3, 4-дигидроизохинолинов из бета-галогеналкилбензолов и нитрилов (циклизация нитрилиевых солей)
Образование связи С (4)-С(4а)
Синтез Померанца-Фрича - из бензальдегидов и аминоацеталей
Получение 1-замещенных изохинолинов из альфа - алкилбензиламинов и полуацеталя глиоксаля
Внутримолекулярная циклизация алкилэтиламидов о-галогенфенилкарбоновых кислот с использованием металлокомплексного катализа
Химические свойства хинолинов и изохинолинов

6. Шестичеленные гетероциклы с двумя гетероатомами

Пиримидины

Методы синтеза
Химические свойства
Нуклеофильное замещение
Реакции, идущие по ANRORC-механизму
Пурины
Методы синтеза
Химические свойства

Рекомендуемая литература
1. Дж. Джоуль, К. Миллс " Химия гетероциклических соединений", М., Изд-во " Мир", 2004 г.

Программа составлена
проф. Юровской М. А.




Сервер создается при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований
Не разрешается  копирование материалов и размещение на других Web-сайтах
Вебдизайн: Copyright (C) И. Миняйлова и В. Миняйлов
Copyright (C) Химический факультет МГУ
Написать письмо редактору