ChemNet
 
Химический факультет МГУ

Образовательная программа Химического факультета МГУ
Спецкурсы кафедры органической химии

Основы компьютерного молекулярного моделирования и QSAR

Программа спецкурса

Основные понятия и цели
Классический QSAR. Метод Ганча. Понятие о константах заместителей - константы Гаммета, Тафта, ли-пофильность (s, p, Es), стерические параметры, молекулярная рефракция. Понятие о QSAR, основанном на индексных подходах. Индикаторные переменные и метод Фри-Вильсона.
Липофильность органических соединений
Роль липофильности в проявлении биоактивности. Коэффициент распределения в системе н-октанол-вода как характеристика липофильности, logP. Основные методы расчета logP для системы н-октанол-вода, их принципы. Метод Лео-Ганча. Метод Реккера и его модификации, дополнительная параметризация схемы Реккера.
Подструктурные подходы к расчету липофильности. Компьютерные программы для расчета липофильности (CLOGP, SANALOGP, KLOGP, PROLOGP, KOWWIN и др.), основные принципы их работы, используемые методы; сравнение точности расчета logP с помощью различных программ.
3D-подходы к расчету липофильности. Локальная липофильность, липофильный потенциал. Учет диссоциации при расчете липофильности, pKa, logD. Соотношение липофильности и биологической активности.
Общее понятие о дескрипторах молекулярной структуры
Молекулярные графы. Понятие о молекулярных графах и инвариантах молекулярных графов. Типы дескрипторов.
Топологические индексы. Понятие о топологических индексах. Индексы Винера, Рандича, индексы молекулярной связности Кира-Холла, индексы молекулярной формы Кира, представление о других существующих топологических индексах. QSAR с использованием топологических индексов. Интерпретация топологических индексов.
Индексы, основанные на физико-химических характеристиках - атомных электроотрицательностях, зарядах, характеристиках доноров и акцепторов водородных связей, индуктивных константах и др.
Понятие о квантово-химических дескрипторах: HOMO, LUMO, индексы реакционной способности. QSAR с участием квантово-химических дескрипторов.
Подструктурные методы в QSAR, их возможности и ограничения. Аддитивные схемы. Компьютерные программы, использующие подструктурные подходы. QSAR с применением подструктурных методов. Надструктурные подходы в QSAR. Метод Дюбуа DARC / PELCO,
позиционный анализ (Маги), метод анализа топологии молекулярного поля. Проблема топологического совмещения структур. Примеры применения над структурных подходов в QSAR.
Понятие о статистических методах, применяемых в QSAR
Статистические критерии: коэффициент корреляции R, стандартное отклонение s, критерий Фишера F. Множественная линейная регрессия, пошаговая регрессия, переборные варианты пошаговой регрессии, методы группового учета аргументов, генетические алгоритмы, методы отбора дескрипторов, ортогональные дескрипторы, методы скользящего контроля (cross - validation), разбиение выборки на обучающую и контрольную, методы bootstrap, проблема формирования обучающей выборки.
Факторный анализ. Понятие о главных компонентах, факторный анализ, PLS, кластерный анализ, SIMCA
Дискриминантный анализ и методы распознавания образов в QSAR.
Искусственные нейронные сети
Использование нейронных сетей в QSAR. Понятие об архитектуре сети, обучение нейросетей, методы предотвращения переучивания сети.
Понятие о молекулярном моделировании Молекулярная механика. Понятие о силовых полях, проблема учета электростатических взаимодействий, проблема множества локальных минимумов, методы исследования конформационного пространства: молекулярная динамика, simulated annealing, дистанционная геометрия. Проблема учета растворителя.
Понятие о квантовохимических методах расчета (метод Хюккеля, AM 1, PM 3, расчеты ab initio и DFT).
3D QSAR и понятие о фармакофоре. Подходы к молекулярному дизайну
Методы учета и описания пространственного строения молекул. 3D QSAR при неизвестном строении биологической мишени. Метод сравнительного анализа молекулярного поля (CoMFA). Проблема пространственного совмещения структур (alignment). Дескрипторы, применяемые в методе CoMFA. Применение метода CoMFA в анализе связи структура-активность, его достоинства и недостатки. Другие методы 3D QSAR.
3D QSAR при известном строении биологической мишени. Проблемы моделирования взаимодействия молекулы с биологической мишенью, понятие о молекулярном до-кинге. Взаимодействия фермент-ингибитор, рецептор-лиганд, интеркалляция в ДНК. Дескрипторы, описывающие взаимодействие молекулы с биологической мишенью и их использование в QSAR.
2D и 3D фармакофоры. Достоинства и недостатки концепции фармакофоров. Методы поиска фармакофоров. Использование фармакофоров для поиска новых классов биологически активных соединений. QSAR с применением дескрипторов, описывающих атомы фармакофора.
Методы поиска новых " лидеров": методы de novoи реализующие их компьютерные программы. Молекулярный дизайн на основе известного фармакофора. Методы дизайна при известном строении биологической мишени (наращивание молекулы, соединение микрофрагментов).
Обратная задача и генераторы химических структур
Понятие об обратной задаче в QSAR . Реконструкция структур по топологическим индексам, решение задачи на примере индекса Рандича.
Генераторы химических структур. Генерация структур из фрагментов для целей QSAR.
Роль структурных ограничений в генерации, понятие о комбинаторном взрыве.

Рекомендуемая литература

1. Российский  Химический  Журнал. Том  L  (2006)  №  2 «Количественные соотношения " структура-активность" и молекулярное моделирование»

Программа составлена
в. н. с. Палюлиным В. А., в. н. с. Баскиным И. И.




Сервер создается при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований
Не разрешается  копирование материалов и размещение на других Web-сайтах
Вебдизайн: Copyright (C) И. Миняйлова и В. Миняйлов
Copyright (C) Химический факультет МГУ
Написать письмо редактору