ChemNet
 
Химический факультет МГУ

Образовательная программа Химического факультета МГУ
Спецкурсы кафедры органической химии

Металлы в бимолекулярной химии

Программа спецкурса

Милаева Елена Рудольфовна
Курс лекций читает профессор Милаева Елена Рудольфовна

1. Введение
1. 1. Предмет биомолекулярной химии. Связь бионеорганической химии, биоорганической химии, медицинской химии, фармакологии и токсикологии Общие представления о роли металлов в биохимических процессах (участ ие ио нов и комплексов металлов в метаболизме, применение соединений металлов в медицине, токсичность металлов и их соединений).
1. 2. Биомолекулярное моделирование. Моделирование систем и процессов. Структурное и функциональное моделирование. Биомиметики. Принципы и методы моделирования. Моделирование in vitro и in vivo.
2. Биолиганды.
2. 1. Особенности координационной химии биометаллов (Fe, Zn, Cu, Mo, Co, Ni, Mn, V). Эндогенные биолиганды (источник лигандов – белки). Экзогенные биолиганды (лиганды небелкового происхождения).
2. 2. Аминокислоты как лиганды. Функциональные группы в аминокислотах, которые могут выступать в качестве хелатирующих групп или N-, S-, O- донорных лигандов при взаимодействии белков с металлами. Аминокислоты с гидроксильными (серин, треонин, тирозин), карбоксильными (аспарагиновая и глутаминовая кислоты), амидогруппами (аспаргин, глутамин). Аминокислоты, содержащие основания (лизин, аргинин, гистидин). Ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин, триптофан). Аминокислоты, содержащие серу (цистеин, метионин).
2. 3. Биолиганды небелкового происхождения. Кислоты-основания. Нейтральные молекулы.
Гетероциклические соединения (макроциклы): гемы, хлорины, коррины.
3. Важнейшие процессы в биоэнергетике клетки.
3. 1. Энергетические « шаттлы ». Роль соединений фосфора. Высокоэнергетические соединения, содержащие фосфатные группы. Восстановленные формы коферментов НАД(Н) и ФАД(Н)2). Тиоэфиры.
3. 2. Aденозин-5'-трифосфат (ATФ). Гидролиз ATФ. Механизм. ATФ – промежуточный переносчик энергии.
4. Ионы металлов как кофакторы ферментов.
4. 1. Общие представления о и онах металлов как кофакторах ферментов: Cu2+ - цитохром оксидаза, Fe2+/Fe3+ - каталаза, пероксидаза, Mn2+-рибонуклеотид редуктаза, Mo-динитрогеназа, Zn2+ - алкогольдегидрогеназа, Ni2+-уреаза, Se–глутатион пероксидаза, Mg2+-глюкоза-6-фосфотаза, K+ - пируват киназа. Кофакторы некоторых гидролитических ферментов (Zn2+, Ca2+, Ni2+, Mg2+, Na+, K+).
5. Роль железа в метаболизме.
5. 1. Функции биомолекул, содержащих железо. Обратимое связывание, транспорт и сохранение кислорода (гемоглобин, миоглобин, гемэритрин). Обратимый перенос электронов (железо-серные белки, цитохромы a, b, c, цитохром С оксидаза). Функционирование активных центров редокс-ферментов: окисление биомолекул(цитохромы P450, пероксидазы); разложение активных метаболитов кислорода (каталаза, супероксиддисмутаза); образование активных метаболитов кислорода(оксидаза фагоцитов); образование реакционноспособных азотсодержащих частиц (NO-синтаза).
5. 2. Основные характеристики Fe в биосистемах. Степени окисления, типы геометрии. Кинетическая лабильность (обратимое связывание лигандов). Термодинамическая стабильность комплексов. Регулирование свойств комплексов железа путем изменения белкового окружения.
6. Транспорт железа в клетке.
6. 1. Tрансферрин (Tf). Aктивный центр Fe (III)-Tf. Взаимодействие Fe-Tf с трансферриновым рецептором(TfR). Ферритин - важнейший железосберегающий белок.
6. 2. Сидерофоры. Типы лигандов: пиро катехины, гидроксамовые кислоты, α - гидр оксикислоты. Свойства сидерофоров. Сидерофоры гидроксаматного типа. Строение Fe(III)- содержащего феррихрома. Хелатирование Fe (III) катехолат-анионом. Энтеробактин, катехол-содержащий сидерофор. Захват Fe(III) - содержащего сидерофора в грамм-отрицательных бактериях. Рецептор феррихрома E. coli со связанным сидерофором. Извлечение железа из сидерофоров. Использование организма человека патогенными микрооганизмами как источника железа. Гемоглобин, трансферрин и лактоферрин - источники железа для возбудителя малярии и других микроорганизмов.
7. Гемсодержащие металлопротеины.
7. 1. Базисная структура порфирина. Разнообразие порфиринов. Me таллопорфирины Протопорфирин IX. Гем - наиболее распространенный макроциклический комплекс в природе. Способы связывания гема с белком (аксиальные лиганды, гидрофобные взаимодействия, ионные пары).
7. 2. Функции гемопротеинов: транспорт кислорода (глобины), транспорт электронов (цитохромы), катализ реакций окисления (монооксигенаы, диоксигеназы), генерирование свободных радикалов (фагоцитная оксидаза, NO-синтаза).
7. 3. Редокс-свойства гемов. Низкопотенциальные гемы. Высокие редокс-потенциалы гемов. Электронные “ шаттлы ”. Пространственная доступность гемма, как фактор контроля его реакционной способности.
8. Биосинтез гема.
8. 1. Стадии биосинтеза гема: образование δ -аминолевулиновой кислоты (δ -ALA); о бразование пиррола из δ -ALA; образование тетрапиррольного продукта; модификация периферийных групп; преобразование мостиковых атомов С; включение иона железа. Образование протопорфирина IX, катализируемое феррохелатазой. Структура феррохелатазы.
8. 2. Метаболические ошибки биосинтеза гема. Врожденная порфирия (наследственный дефект уропорфириноген III ко-синтазы). Острая перемежающаяся порфирия (дефект уропорфироген I синтазы). Отравление Pb(II) (ингибирование ALA-дегидратазы при координации Pb (II) в цинк-cвязывающих центрах).
8. 3. Распад гема. Продукты распада: биливердин, билирубин. Избавление от билирубина. Ошибки в деградации гема (ошибки в транспорте и в распаде). Аккумуляция билирубина в крови (желтуха). Нарушение механизма сопряжения с глюкуронатом при заболеваниях печени, недостаток сывороточного альбумина для транспорта в печень.
9. Цитохромы.
9. 1. Цитохромы а, цитохромы в, цитохромы с. Редокс-потенциалы Fe 3+/2+.
9. 2. Цитохром с. Свойства. Константы скоростей транспорта электрона. Цитохром b. Цитохром b5.
10. Переносчики кислорода.
10. 1. Гемоглобин, миоглобин, гемэритрин, гемоцианин.
10. 2. Активные метаболиты кислорода (АМК). Антиоксиданты(хинолы и енолы: α -токоферол, убихинол, аскорбиновая кислота; каротиноиды: β -каротин, ликопин; прочие: глутатион, билирубин). Способы координации кислорода, супероксида, пероксида.
10. 3. Гемоглобин. Дезокси-форма, окси-форма. Взаимодействие субъединиц. Взаимодействие гем-протеин. Феноменология связывания кислорода гемоглобином. Кривые насыщения кислородом. Связывание кислорода(некооперативное связывание, кооперативное связывание, отрицательная кооперативность). Влияние pH на связывание кислорода. Миоглобин. Модельные системы. Гемэритрин. Дезокси-форма, Окси-форма. Механизм связывания кислорода.
11. Цитохромы р450.
11. 1. Биосинтез стероидов, биосинтез желчных кислот, гидроксилирование холестерина, гидроксилирование ксенобиотиков. Кофакторы P450 (НАД(Ф)Н -цитохром P450 редуктазы, цитохром b5, O2, НАД(Ф)Н). Редокс-химия цитохромов - P450.
11. 2. Реакционная способность цитохрома P450. Реакционный цикл. Реакции (C-, N- и S- гидроксилирование, окисление, дезалкилирование, восстановление, дегалогенирование). Разнообразие цитохромов P450.
12. Пероксидаза и каталаза.
12. 1. Свойства пероксидаз. Строение и каталитический цикл. Механизм окислительного дегалогенирования гемсодержащими пероксидазами.
12. 2. Каталаза. Реакционноспособные интермедиаты. Каталитический цикл. Роль в антиоксидантной защитной системе организма.
12. 3. Гем-тиолатные белки (гем хлоропероксидаза, NО синтаза).
13. Железо-серные протеины.
13. 1. Функции желе зо-серны х протеино в (обратимые переносчики электронов, катализ, регуляция экспрессии генов).
13. 2. Свойства железо-серных протеинов. Строение [FenSn(SR)m] кластеров (рубредоксин, ферредоксин, протеины Ріске). Аконитаза. Механізм действия. Модельные соединения.
14. Роль цинка в метаболизме.
14. 1. Гидролазы. Металлосодержащие гидролазы. Три типа протеаз(протеиназ). Катализ расщепления белков до свободных аминокислот. Кофакторы некоторых гидролитических ферментов (Zn2+, Ca2+, Ni2+, Mg2+, Na+, K+).
14. 2. Карбоангидраза (катализ гидратации СО2). Строение карбоангидразы II в организме человека. Координационные особенности Zn2+. Зависимость каталитической активности от рН. Механизм каталитической гидратации диоксида углерода в активном центре карбоангидразы. Гистидиновый протонный « шаттл ». Функциональная модель карбоангидразы.
14. 3. Переваривание в тонком кишечнике. Расщепление полисахаридов, белков, аминокислот и триглицеридов. Карбоксипептидаза А. Расщепление пептидной связи в полипептидах. Катализ с помощью иона металла. Механизм гидролиза пептидов карбоксипептидазой A. Щелочная фосфатаза. Лейцин аминопептидаза, Термолизин.
14. 4. Модели активных центров гидролаз.
15. Медьсодержащие белки.
15. 1. Типы медьсодержащих центров. Тип I(синие медные протеины): малые синие протеины (азурин, семейство пластоцианинов, семейство фитоцианинов, растицианин, аурацианин), синие оксидазы (аскорбат оксидаза, лакказа, церулоплазмин). Тип II: Cu, Zn­ супероксид-дисмутаза, диоксигеназы, монооксигеназы, дофамин ß -гидроксилаза, метан монооксигеназа, Нитрит редуктаза, “ несиние оксидазы ”, аминоксидаза, галактозоксидаза. Тип III: гемоцианин, тирозиназа. Трехядерный центр(Тип II + Тип III). Модельные соединения.
16. Цитохром с оксидаза.
16. 1. Митохондриальная электронтранспортная цепь. Восстановление кислорода до воды.
16. 2. Субъединица I, Субъединица II, Субъединица III. Центр CuА. Центр CuВ. Mg-связывающий центр. Низкоспиновый цитохром a. Высокоспиновый цитохром a3. Полностью окисленная форма: CuAIIcytaIII cyta3IIICuB II. Полностью восстановленная форма: CuAIcytaIIcyta3IICuBI. Механизм действия.
17. Комплексы молибдена.
17. 1. Биохимия фиксации атмосферного азота.
17. 2. Нитрогеназа. Строение MoFe-кофактора. Структурные составляющие. Процесс восстановления молекулярного азота на молибденсодержащей нитрогеназе. Восстановление разнообразных субстратов нитрогеназой.
17. 3. Модельные соединения. Фиксация азота.
18. Корриновые комплексы кобальта.
18. 1. Витамин B12. Производные витамина B12. Механизм действия.
18. 2. Метилкобаламин. Образование и разрыв связей Со-С. Перенос метильной группы. Метилкобаламин как метилирующий агент в биохимических реакциях алкилирования металлов.
19. Роль никеля в метаболизме
19. 1. Уреаза. Гидролиз мочевины.
19. 2. Кофермент F 420 гидрогеназа. Цитохром С3 гидрогеназа. Водород дегидрогеназа. Участие в метаболизме метана.
20. Роль марганца в метаболизме
20. 1. Аргиназа. Терминальный фермент цикла мочевины. Механизм. Метаболические нарушения цикла мочевины. Гипераргининемия.
20. 2. Супероксиддисмутаза (Mn-SOD). Участие в антиоксидантной защитной системе. Активный центр. Механизм действия.
20. 3. Ванадий как антагонист марганца. Роль ванадия в процессе кроветворения.
21. Мембранный транспорт
21. 1. Функции биологических мембран. Структура мембранных белков. Интегральные (внутренне ассоцированные) белки. Периферические (внешне ассоцированные)белки. Липид-якорные белки.
21. 2. Накопление в липидном бислое липофильных соединений металлов. Взаимодействие металлов с мембранными белками.
21. 4. Движение молекул через мембрану. Пассивная диффузия нейтральных частиц. Пассивная диффузия заряженных частиц. Катионные каналы, которые регулируются потенциалом. Облегченная диффузия. Особенности переносчиков, которые принимают участие в процессе облегчения диффузии.
22. Участие калия и натрия в мембранном транспорте.
22. 1. Системы активного транспорта. АТФ-зависимый транспорт: ATФ-азы.
22. 2. Схема действия калиево-натриевого насоса. Строение натриевого насоса. Модель Na+, K+ транспорта, осуществляемого с помощью натриевого насоса. Сердечные гликозиды: мощные ингибиторы натриевого насоса. Транспорт ионов кальция в мышцах. Транспорт ионов Ca2+ в мышцах, аналогичный транспорту ионов Na+, K+. Конформационные изменения в Ca2+ ATФ-азе. Желудочные H+, K+ ATФ-азы. MDR ATФ-азы.
22. 3. Вторичный активный транспорт. Симпорт – перенос ионов и молекул через мембрану в одном направлении. Антипорт – перенос ионов и молекул в противоположных направлениях.
23. Металлы и их соединения в медицине.
23. 1. Цели и принципы медицинской неорганической химии и медицинской металлоорганической химии. Стратегия создания препаратов на основе соединений металлов.
23. 2. Классификация фармацевтических средств на основе соединений металлов. Свойства соединений металлов, обеспечивающие физиологическую активность. Роль металла и лиганда в механизме действия.
23. 3. Лекарственные средства на основе солей и оксидов металлов. Антисептики и дезинфицирующие средства. Соединения Bi, Hg, Pb, Ag, Zn, Cu, As, Sb, Au. Терапевтические дозы. Активность в отношении бактерий, бацилл, простейших и грибов. Механизм действия (денатурация белка, нарушение проницаемости мембран, ингибирование ферментов). Применение солей La, Al, Ca для связывания фосфатов при гиперфосфатемии.
24. Координационные и металлоорганические соединения в лечении опухолевых заболеваний
24. 1. Противоопухолевые препараты на основе координационных соединений металлов платиновой группы. Цисплатин. История открытия. Механизм действия. Связывание комплексов платины ДНК. Аналоги цисплатина. Действие комплексов Pt II) и Pt(IY). Карбоплатин. Оксалиплатин. Сатраплатин. Неклассические комплексы платины. Полиядерные комплексы платины.
24. 2. Комплексы осмия, палладия, иридия, родия, рутения, галлия, олова, меди, золота как противоопухолевые средства. Взаимодействие металлоорганических и координационных соединений соединений металлов платиновой группы с нуклеотидами. Комплексы металлов в фотодинамической терапии рака.
24. 3. Различные механизмы действия. Использование биологически активных лигандов.
25. Медицинская металлоорганическая химия.
25. 1. Циклопентадиенильные комплексы. Ферроцерон. Фероцифены. Ферроквин. Металоцены(Mo, V, Ti).
25. 2. Соединения титана, олова, германия.
25. 3. Комплексы металоорганических соединений и их физиологическая активность. Sn(IY). Комплексы оловоорганических соединений с биолигандами.
25. 4. Физиологическая активность комплексов Au(I), (III). Соединения золота в митохондриальном контроле апоптоза.
26. Участие соединений металлов в окислительно-восстановительных и радикальных процессах.
26. 1. Металлы и прооксидантный / антиоксидантный баланс.
26. 2. Хелатирующие агенты, применяемые при избыточном содержании металлов. Deferoxamine. Deferasirox. Clioquinol – препарат для лечения болезни Альцгеймера.
26. 3. Ионы металлов и нейродегенеративные заболевания.
26. 4. Применение комплексов кобальта и ванадия в качестве противовирусных препаратов и химиотерапевтических агентов в условиях гипоксии.
27. Магнито-резонансная томография(mri).
27. 1. Примеры MRI-лигандов для координации парамагнитных ионов. Gd, Mn. Omniscan.
27. 2. Контрастные реагенты для диагностики (онкология, гематология, гастроэнтерология и др.) на основе технеция. Адресная доставка контрастных агентов в биомишени. Биохимическое распознавание (активация ферментами, распознавание биологически важных молекул). Люминесцентные лантанидные пробы для диагностических и терапевтических целей. Люминисцентное детектирование гибридизации ДНК.
28. Взаимодействие лекарственных препаратов с ионами биометаллов.
28. 1. Взаимодействие экзогенных антибиотиков с эндогенными ионами металлов.
29. Токсичность металлов и их соединений.
29. 1. Механизмы токсичности.
29. 2. Токсичные ксенобиотики. Тяжелые металлы и их органические производные. Антропогенные источники металлоорганических соединений. Перенос метильной группы (С-1 перенос) в биохимическом алкилировании тяжелых металлов (Hg, Sn, Pb, Bi, As). Соединения металлов как промоторы окислительного стресса.

Рекомендуемая литература

1. S. J. Lippard, J. M. Berg. Principles of Bioinorganic Chemistry. Acad. Press. 2004.
2. Medicinal Inorganic Chemistry. Ed s. J. L. Sessler, S. R. Doctrow, T. J. McMurry, S. J. Lippard. Acad. Press. 2004.
3. Bioorganometallics. Biomolecules, Labeling, Medicine. Ed. G. Jaouen. Wiley-VCH. Weinheim. 2006.
3. Bioorganic Chemistry: Highlights and New Aspects. Eds. U. Diederichsen, T. K. Lindhorst, B. Westermann, L. A. Wessjohann. Wiley. 1999.
4. Highlights in Bioorganic Chemistry: Methods and Applications. Eds. C. Schmuck, H. Wennemers. Wiley-VCH. 2004.
5. H. Dugas. Bioorganic Chemistry. A Chemical Approach to Enzyme Action. Springer. 1996.
6. Ю. В. Чистяков. Химия элементов в биологических системах. Изд-во ИГХТУ. 2004.
7. Биохимия человека. Под ред. Р. Марри, Д. Греннера, П. Мейеса, В. Родуэлла. Изд. «Мир». Москва, 2004.
 

Программа составлена
проф. Милаевой Е. Р.




Сервер создается при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований
Не разрешается  копирование материалов и размещение на других Web-сайтах
Вебдизайн: Copyright (C) И. Миняйлова и В. Миняйлов
Copyright (C) Химический факультет МГУ
Написать письмо редактору