Спецкурс “Стратегия органического синтеза” предназначен для студентов, специализирующихся на кафедре органической химии Химического факультета МГУ. Курс является продолжением спецкурса “Методы органической химии” и знакомит студентов с основными современными подходами к планированию многостадийных синтезов. В основу курса положен ретросинтетический анализ. Материал систематизирован по типам ретронов. Основное внимание в курсе уделяется решению задач и рассмотрению описанных в литературе синтезов сложных органических соединений – в основном природных объектов (стероиды, простагландины, алкалоиды и т. п.).

I. Защитные группы в синтезе.

1. Защита С-Н-связей в алкинах, ее применение в синтезах ди- и полиинов (Глазер, Кадьо-Ходкевич). Синтезы на основе 3-бромпропиоловой кислоты.
2. Защита спиртовой НО-группы. Защитные группы: бензильная, п-метоксибензильная, тритильная, ди(п-метокси)тритильная, триметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, тетрагидропиранильная, 4-метокси-5, 6-дигидропиранильная, 3-бензоилпропионильная.
3. Защита НО-группы в гликолях: изопропилиденовая, бензилиденовая, этилиденовая защитные группы. Циклические карбонаты.
4. Защита НО-группы в фенолах: метиловые, трет-бутиловые, тетрагидропираниловые, фенацетиловые, триметилсилиловые эфиры фенолов. Метилендиокси-защитная группа для двухатомных фенолов.
5. Защита карбонильной группы в альдегидах и кетонах: циклические ацетали и тиоацетали. Селективная защита одной из неравноценных карбонильных групп в молекуле.
6. Защита карбоксильной группы: бензиловые и п-метоксибензиловые эфиры.
7. Защита аминогруппы. Защитные группы: ацетильная, фталоильная, сукциноильная, бензилоксикарбонильная, трет-бутилоксикарбонильная (БОК). Применение бензолсульфохлорида и бензальдегида для защиты аминогруппы и ее модификации.
8. Защита тиольной группы (бензильная, п-метоксибензильная).
9. Понятие о фотоудаляемых защитных группах на примере 1-(2-нитрофенил)э тандиола-1, 2.
10. Условия введения и удаления защитных групп, устойчивость их к действию различных реагентов (кислот, оснований, окислителей, восстановителей и др.). Стратегия использования защитных групп: принципы ортогональной стабильности и модулированной лабильности.

II. Основные понятия ретросинтетического анализа.

1. Целевая молекула (ТМ), трансформ, синтон, ретрон. Типы трансформов: расчленение(D), сочленение (R), введение функциональной группы (FGA), замена одной функциональной группы на другую (FGI), перегруппировка (Rt). Ретроны частичные и полные. Соответствие синтонов и реагентов.
2. Ретросинтетический анализ как эвристический подход к поиску пути синтеза данного соединения. Два варианта задачи: поиск пути синтеза, когда исходное вещество задано и когда известно лишь целевое соединение (ТМ). Понятие о формализованном подходе к выбору расчленения (D) на основании различного старшинства связей в молекуле (M. Smith).
Компьютерные программы, позволяющие планировать синтез: SYNGEN, LHASA, MARSEIL / SOS, принцип их работы. Дерево синтеза на примере ретросинтетического анализа валеранона.
Борьба с “арифметическим демоном”; синтез линейный и конвергентный.
3. Уменьшение молекулярной сложности как основная стратегическая линия ретросинтетического анализа. Принцип “малых укусов”. Тактические приемы, помогающие в планировании синтеза: узнавание доступных исходных соединений в частях молекулы, учет симметрии, вспомогательные ключи.
4. Основные этапы ретросинтетического анализа: превращение функциональных групп в кислородсодержащие (FGI); определение типов ретронов, с одержащихся в молекуле; выбор первичного расчленения; проведение необходимых расчленений в соответствии с типом ретрона; применение тактики FGA.
5. Типы стратегий в ретросинтетическом анализе. Стратегии, базирующиеся на трансформах, на ретронах, на функциональных группах; топологические и стереохимические стратегии.

III. Ретроны, предполагающие расчленение двух связей углерод-гетероатом(X, Y-ретроны).

1. Бифункциональные ретроны на основе двух связей углерод-гетероатом: 1, 1- и 1, 2-ретроны, их сведение к ацеталям, эпоксидам и карбонильным соединениям. Синтез тиолов из S - алкилтиурониевых солей.
2. Расчленение 1, 3- X, Y - ретрона на базе присоединения к α, β -непредельным карбонильным соединениям и на базе малонового эфира.
 

IV. Ретроны, предполагающие расчленение связей углерод-углерод и углерод-гетероатом.
Бифункциональные ретроны с одной связью углерод-гетероатом.

1. Расчленение 1, 1-ретрона на базе спиртов: реакции альдегидов, кетонов и сложных эфиров с магни й- и литийорганическими соединениями.
Анализ кетонов: нитрилы, хлорангидриды и соли карбоновых кислот как реагенты, соответствующий синтону R(CO)₊.
Цианид-ион как реагент, соответствующий синтону HOOC^-. Расчленение α - амино - и α - гидроксикислот на базе 1, 1- C, X - ретрона. Синтез α - аминокислот из альдегидов (Штреккер).
2. Сведение 1, 2-ретрона к эпоксидам. Анализ карбонильных соединений на базе 1, 2-ретрона. Два случая однозначного галогенирования несимметричных кетонов. FGA: введение активирующей группы (COOEt или CH=O)в a -положение кетона для устранения неоднозначности при алкилировании несимметричных кетонов. Малоновый эфир как реагент, соответствующий синтону EtOOC-CH₂ -.
3. Трансформ Михаэля как основная тактика анализа 1, 3-ретрона.

V. Ретрон Дильса-Альдера.

1. Реакция Дильса-Альдера как одна из “мощных реакций” ([4+2]- циклоприсоединение) для создания шестичленного цикла. Диен и диенофил. о-Хинодиметаны в качестве диенов, их получение.
Типы реакции Дильса-Альдера: карбо-реакция, гетеро-реакция, 1, 4-циклоэлиминирование. Ретро-реакция.
Катализ в реакции Дильса-Альдера.
2. Стереохимия реакции, эндо-правило. Региоселективность циклоприсоединения в случае несимметричных диенов и диенофилов. Региоселективность гетеро-реакции. Энантиоселективный вариант реакции Дильса-Альдера.
3. Вспомогательные ключи, позволяющие обнаружить ретрон Дильса-Альдера: взаимное расположение заместителей в шестичленном кольце, их стерео-соотношение.
4. a - Хлоракрилонитрил как синтетический эквивалент кетена в реакции Дильса-Альдера. a - Нитроалкены как реагенты для синтеза циклогексиламинов.

VI. Бифункциональные ретроны, предполагающие расчленение одной связи углерод-углерод (1, n-ретроны).
Расчленение С-С-связи на базе бифункциональных соединений: 1, 2-, 1, 3-, 1, 4-, 1, 5- и 1, 6-ретроны.

1. Синтоны, возникающие при расчленении 1, 2-бифункционального ретрона: “логичный” (естественный) и “нелогичный”. Альтернирование донорных и акцепторных атомов в алифатической цепи (Д. Зеебах).
Umpolung на примере бензоиновой конденсации, литиевых солей дитианов, и a - литированных эфиров енолов. Ацетиленид-ион как эквивалент ацил-аниона.
Сведение a - функционализированных карбонильных соединений к ацетиленам; a - амино -, a - гидроксикислот и 1, 2-диолов - к циангидринам. Сведение a - функционализированных спиртов к алкенам. Сведение ацетиленов к 1, 2-ретрону (окисление дигидразонов и дезоксигенирование a - дикарбонильных соединений).
Анализ 1, 2-ретрона на базе восстановительного сочетания кетонов: пинаконовая конденсация и конденсация под действием соединений Ti (3+) (Мак-Мурри, Мукаяма).
2. 1, 3-Ретрон на базе дикарбонильных и b - гидроксикарбонильных соединений. Конденсация по Клайзену, альдольно-кротоновая конденсация, реакции Манниха и Реформатского как тактические приемы, позволяющие проводить расчленение 1, 3-ретрона. Синтезы на основе g - бутиролактона. Конденсации несимметричных кетонов, проходящие однозначно (преимущественное образование одного из продуктов за счет дегидратации или образования стабилизированного аниона). Синтез 3- и 4-замещенных циклических сопряженных енонов из 4-замещенных анизолов (Берч) и 1, 3-циклогександиона.
3. Сведение 1, 4-ретрона к 1, 4-дикарбонильным соединениям. Применение a - галокарбонильных соединений и нитроалканов (синтез кетонов по Нефу и Мак-Мурри). Синтез хлорметилкетонов из хлорангидридов кислот и диазометана (Клиббенс-Ниренштайн) и бромметилкетонов из диазокетонов.
Использование трансформа сочленение (R) при анализе 1, 4-бифункциональных соединений: сочленение с образованием двойной C = C -связи. 1, 4-Функционализация на базе галогенопроизводных аллильного и пропаргильного типа.
Трансформ Штеттера (присоединение альдегидов к α, β -непредельным карбонильным соединениям) как одна из тактик анализа 1, 4-ретрона на базе Umpolung.
4. Реакция Михаэля как основной путь расчленения 1, 5-ретрона на базе 1, 5-дикарбонильных соединений. Стереоконтроль в реакции Михаэля. Сведение ретрона Робинсона к 1, 5-дикарбонильным соединениям. Синтез циклических b - дикетонов.
5. Анализ 1, 6-ретрона. Сочленение, приводящее к ретрону Дильса-Альдера как основная тактика анализа 1, 6-бифункциональных соединений. Сочленение в сочетании с трансформом Байера-Виллигера.
6. Синтезы на основе [3, 3]- сигматропных перегруппировок. Перегруппировки аллиловых эфиров енолов (Клайзен-Коуп) и фенолов (Клайзен). Синтез эвгенола. Перегруппировки 1, 5-диенов (Коуп), аллил-винилкарбинолов (окси-перегруппировка Коупа) и сложных эфиров аллиловых спиртов (Кэрролл).
7. Синтезы на основе перегруппировок диазокетонов (Арндт-Эйстерт, Вольф), a - галокетонов (Фаворский), пинаколиновой. Перегруппировка эпоксидов в альдегиды.
 

VII. Подходы к созданию циклических структур.

Кинетические и термодинамические факторы, способствующие реакциям циклизации. Правила Болдуина, регламентирующие процессы циклизации. Расчленение циклов по стратегическим связям.
1. Расчленение трехчленных алициклов на базе диазоалканов, илидов серы и реакции Симмонса-Смита. Внутримолекулярное аннелирование с образованием трехчленного цикла.
2. Расчленение четырехчленных алициклов на базе циклизации a, a '- дигалоэфиров дикарбоновых кислот и ацилоиновой конденсации.
Фотохимическое и термическое [2+2]- циклоприсоединение. Региоселективность этих реакций, нуклеофильный и электрофильный концы двойной связи.
Создание четырехчленных алициклов на базе эпоксидов (спиро-аннелирование илидами серы с последующей перегруппировкой эпоксида).
3. Сведение пятичленных алициклов к 1, 4-, 1, 5- и 1, 6-дикарбонильным соединениям. Синтезы на базе перегруппировки диенонов в циклопентеноны (Назаров).
4. Анализ 6-членных алициклов на базе аннелирования по Робинсону, реакции Дильса-Альдера и восстановления ароматических соединений (в том числе – по Берчу).
Применение аллилиден-трифенилфосфоранов для создания 6-членных алициклов.
5. Образование 5- и 6-членных насыщенных гетероциклов комбинацией присоединения по Михаэлю и конденсации Клайзена. 1, 3-Диполярное циклоприсоединение диазометана и нитронов как метод создания 5-членных гетероциклов с двумя гетероатомами. Синтез нитронов на базе N -окисей аминов (Коуп).
6. Синтез полициклических структур на примере ювабиона, булльвалена и предшественников стероидов. Конвергентные схемы создания циклов на примерах синтеза ферругинола, a - бисаболена и триспоровой кислоты.

VIII. Примеры синтеза природных и родственных соединений.

Аскорбиновая кислота (витамин С), биотин, b-транс -бергамотен, гельминтоспораль, (+)- гербоксидиен, кокцинеллин, лейкотриен А 1, луцидулин, метиленомицин А, мультистриатин, пенталенен, пенталенолактон, простагландины F2 a и E2, сиренин, (±) спартеин, (+)- спартеин, тестостерон, тетрациклин, Е, Е-фарнезол, полусинтетические пенициллины, цедрен, цедрол, эстрон.

Рекомендуемая литература.