ChemNet
 
Химический факультет МГУ

Образовательная программа Химического факультета МГУ
Спецкурсы кафедры органической химии

Стратегия органического синтеза

Программа спецкурса

Дядченко Виктор Прохорович
Курс лекций читает доцент Дядченко Виктор Прохорович

Спецкурс “Стратегия органического синтеза” предназначен для студентов, специализирующихся на кафедре органической химии Химического факультета МГУ. Курс является продолжением спецкурса “Методы органической химии” и знакомит студентов с основными современными подходами к планированию многостадийных синтезов. В основу курса положен ретросинтетический анализ. Материал систематизирован по типам ретронов. Основное внимание в курсе уделяется решению задач и рассмотрению описанных в литературе синтезов сложных органических соединений – в основном природных объектов (стероиды, простагландины, алкалоиды и т. п.).

I. Защитные группы в синтезе.

1. Защита С-Н-связей в алкинах, ее применение в синтезах ди- и полиинов (Глазер, Кадьо-Ходкевич). Синтезы на основе 3-бромпропиоловой кислоты.
2. Защита спиртовой НО-группы. Защитные группы: бензильная, п-метоксибензильная, тритильная, ди(п-метокси)тритильная, триметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, тетрагидропиранильная, 4-метокси-5, 6-дигидропиранильная, 3-бензоилпропионильная.
3. Защита НО-группы в гликолях: изопропилиденовая, бензилиденовая, этилиденовая защитные группы. Циклические карбонаты.
4. Защита НО-группы в фенолах: метиловые, трет-бутиловые, тетрагидропираниловые, фенацетиловые, триметилсилиловые эфиры фенолов. Метилендиокси-защитная группа для двухатомных фенолов.
5. Защита карбонильной группы в альдегидах и кетонах: циклические ацетали и тиоацетали. Селективная защита одной из неравноценных карбонильных групп в молекуле.
6. Защита карбоксильной группы: бензиловые и п-метоксибензиловые эфиры.
7. Защита аминогруппы. Защитные группы: ацетильная, фталоильная, сукциноильная, бензилоксикарбонильная, трет-бутилоксикарбонильная (БОК). Применение бензолсульфохлорида и бензальдегида для защиты аминогруппы и ее модификации.
8. Защита тиольной группы (бензильная, п-метоксибензильная).
9. Понятие о фотоудаляемых защитных группах на примере 1-(2-нитрофенил)э тандиола-1, 2.
10. Условия введения и удаления защитных групп, устойчивость их к действию различных реагентов (кислот, оснований, окислителей, восстановителей и др.). Стратегия использования защитных групп: принципы ортогональной стабильности и модулированной лабильности.

II. Основные понятия ретросинтетического анализа.

1. Целевая молекула (ТМ), трансформ, синтон, ретрон. Типы трансформов: расчленение(D), сочленение (R), введение функциональной группы (FGA), замена одной функциональной группы на другую (FGI), перегруппировка (Rt). Ретроны частичные и полные. Соответствие синтонов и реагентов.
2. Ретросинтетический анализ как эвристический подход к поиску пути синтеза данного соединения. Два варианта задачи: поиск пути синтеза, когда исходное вещество задано и когда известно лишь целевое соединение (ТМ). Понятие о формализованном подходе к выбору расчленения (D) на основании различного старшинства связей в молекуле (M. Smith).
Компьютерные программы, позволяющие планировать синтез: SYNGEN, LHASA, MARSEIL / SOS, принцип их работы. Дерево синтеза на примере ретросинтетического анализа валеранона.
Борьба с “арифметическим демоном”; синтез линейный и конвергентный.
3. Уменьшение молекулярной сложности как основная стратегическая линия ретросинтетического анализа. Принцип “малых укусов”. Тактические приемы, помогающие в планировании синтеза: узнавание доступных исходных соединений в частях молекулы, учет симметрии, вспомогательные ключи.
4. Основные этапы ретросинтетического анализа: превращение функциональных групп в кислородсодержащие (FGI); определение типов ретронов, с одержащихся в молекуле; выбор первичного расчленения; проведение необходимых расчленений в соответствии с типом ретрона; применение тактики FGA.
5. Типы стратегий в ретросинтетическом анализе. Стратегии, базирующиеся на трансформах, на ретронах, на функциональных группах; топологические и стереохимические стратегии.

III. Ретроны, предполагающие расчленение двух связей углерод-гетероатом(X, Y-ретроны).

1. Бифункциональные ретроны на основе двух связей углерод-гетероатом: 1, 1- и 1, 2-ретроны, их сведение к ацеталям, эпоксидам и карбонильным соединениям. Синтез тиолов из S - алкилтиурониевых солей.
2. Расчленение 1, 3- X, Y - ретрона на базе присоединения к α, β -непредельным карбонильным соединениям и на базе малонового эфира.
 

IV. Ретроны, предполагающие расчленение связей углерод-углерод и углерод-гетероатом.
Бифункциональные ретроны с одной связью углерод-гетероатом
.

1. Расчленение 1, 1-ретрона на базе спиртов: реакции альдегидов, кетонов и сложных эфиров с магни й- и литийорганическими соединениями.
Анализ кетонов: нитрилы, хлорангидриды и соли карбоновых кислот как реагенты, соответствующий синтону R(CO)+.
Цианид-ион как реагент, соответствующий синтону HOOC-. Расчленение α - амино - и α - гидроксикислот на базе 1, 1- C, X - ретрона. Синтез α - аминокислот из альдегидов (Штреккер).
2. Сведение 1, 2-ретрона к эпоксидам. Анализ карбонильных соединений на базе 1, 2-ретрона. Два случая однозначного галогенирования несимметричных кетонов. FGA: введение активирующей группы (COOEt или CH=O)в a -положение кетона для устранения неоднозначности при алкилировании несимметричных кетонов. Малоновый эфир как реагент, соответствующий синтону EtOOC-CH2 -.
3. Трансформ Михаэля как основная тактика анализа 1, 3-ретрона.

V. Ретрон Дильса-Альдера.

1. Реакция Дильса-Альдера как одна из “мощных реакций” ([4+2]- циклоприсоединение) для создания шестичленного цикла. Диен и диенофил. о-Хинодиметаны в качестве диенов, их получение.
Типы реакции Дильса-Альдера: карбо-реакция, гетеро-реакция, 1, 4-циклоэлиминирование. Ретро-реакция.
Катализ в реакции Дильса-Альдера.
2. Стереохимия реакции, эндо-правило. Региоселективность циклоприсоединения в случае несимметричных диенов и диенофилов. Региоселективность гетеро-реакции. Энантиоселективный вариант реакции Дильса-Альдера.
3. Вспомогательные ключи, позволяющие обнаружить ретрон Дильса-Альдера: взаимное расположение заместителей в шестичленном кольце, их стерео-соотношение.
4. a - Хлоракрилонитрил как синтетический эквивалент кетена в реакции Дильса-Альдера. a - Нитроалкены как реагенты для синтеза циклогексиламинов.

VI. Бифункциональные ретроны, предполагающие расчленение одной связи углерод-углерод (1, n-ретроны).
Расчленение С-С-связи на базе бифункциональных соединений: 1, 2-, 1, 3-, 1, 4-, 1, 5- и 1, 6-ретроны.

1. Синтоны, возникающие при расчленении 1, 2-бифункционального ретрона: “логичный” (естественный) и “нелогичный”. Альтернирование донорных и акцепторных атомов в алифатической цепи (Д. Зеебах).
Umpolung на примере бензоиновой конденсации, литиевых солей дитианов, и a - литированных эфиров енолов. Ацетиленид-ион как эквивалент ацил-аниона.
Сведение a - функционализированных карбонильных соединений к ацетиленам; a - амино -, a - гидроксикислот и 1, 2-диолов - к циангидринам. Сведение a - функционализированных спиртов к алкенам. Сведение ацетиленов к 1, 2-ретрону (окисление дигидразонов и дезоксигенирование a - дикарбонильных соединений).
Анализ 1, 2-ретрона на базе восстановительного сочетания кетонов: пинаконовая конденсация и конденсация под действием соединений Ti (3+) (Мак-Мурри, Мукаяма).
2. 1, 3-Ретрон на базе дикарбонильных и b - гидроксикарбонильных соединений. Конденсация по Клайзену, альдольно-кротоновая конденсация, реакции Манниха и Реформатского как тактические приемы, позволяющие проводить расчленение 1, 3-ретрона. Синтезы на основе g - бутиролактона. Конденсации несимметричных кетонов, проходящие однозначно (преимущественное образование одного из продуктов за счет дегидратации или образования стабилизированного аниона). Синтез 3- и 4-замещенных циклических сопряженных енонов из 4-замещенных анизолов (Берч) и 1, 3-циклогександиона.
3. Сведение 1, 4-ретрона к 1, 4-дикарбонильным соединениям. Применение a - галокарбонильных соединений и нитроалканов (синтез кетонов по Нефу и Мак-Мурри). Синтез хлорметилкетонов из хлорангидридов кислот и диазометана (Клиббенс-Ниренштайн) и бромметилкетонов из диазокетонов.
Использование трансформа сочленение (R) при анализе 1, 4-бифункциональных соединений: сочленение с образованием двойной C = C -связи. 1, 4-Функционализация на базе галогенопроизводных аллильного и пропаргильного типа.
Трансформ Штеттера (присоединение альдегидов к α, β -непредельным карбонильным соединениям) как одна из тактик анализа 1, 4-ретрона на базе Umpolung.
4. Реакция Михаэля как основной путь расчленения 1, 5-ретрона на базе 1, 5-дикарбонильных соединений. Стереоконтроль в реакции Михаэля. Сведение ретрона Робинсона к 1, 5-дикарбонильным соединениям. Синтез циклических b - дикетонов.
5. Анализ 1, 6-ретрона. Сочленение, приводящее к ретрону Дильса-Альдера как основная тактика анализа 1, 6-бифункциональных соединений. Сочленение в сочетании с трансформом Байера-Виллигера.
6. Синтезы на основе [3, 3]- сигматропных перегруппировок. Перегруппировки аллиловых эфиров енолов (Клайзен-Коуп) и фенолов (Клайзен). Синтез эвгенола. Перегруппировки 1, 5-диенов (Коуп), аллил-винилкарбинолов (окси-перегруппировка Коупа) и сложных эфиров аллиловых спиртов (Кэрролл).
7. Синтезы на основе перегруппировок диазокетонов (Арндт-Эйстерт, Вольф), a - галокетонов (Фаворский), пинаколиновой. Перегруппировка эпоксидов в альдегиды.
 

VII. Подходы к созданию циклических структур.

Кинетические и термодинамические факторы, способствующие реакциям циклизации. Правила Болдуина, регламентирующие процессы циклизации. Расчленение циклов по стратегическим связям.
1. Расчленение трехчленных алициклов на базе диазоалканов, илидов серы и реакции Симмонса-Смита. Внутримолекулярное аннелирование с образованием трехчленного цикла.
2. Расчленение четырехчленных алициклов на базе циклизации a, a '- дигалоэфиров дикарбоновых кислот и ацилоиновой конденсации.
Фотохимическое и термическое [2+2]- циклоприсоединение. Региоселективность этих реакций, нуклеофильный и электрофильный концы двойной связи.
Создание четырехчленных алициклов на базе эпоксидов (спиро-аннелирование илидами серы с последующей перегруппировкой эпоксида).
3. Сведение пятичленных алициклов к 1, 4-, 1, 5- и 1, 6-дикарбонильным соединениям. Синтезы на базе перегруппировки диенонов в циклопентеноны (Назаров).
4. Анализ 6-членных алициклов на базе аннелирования по Робинсону, реакции Дильса-Альдера и восстановления ароматических соединений (в том числе – по Берчу).
Применение аллилиден-трифенилфосфоранов для создания 6-членных алициклов.
5. Образование 5- и 6-членных насыщенных гетероциклов комбинацией присоединения по Михаэлю и конденсации Клайзена. 1, 3-Диполярное циклоприсоединение диазометана и нитронов как метод создания 5-членных гетероциклов с двумя гетероатомами. Синтез нитронов на базе N -окисей аминов (Коуп).
6. Синтез полициклических структур на примере ювабиона, булльвалена и предшественников стероидов. Конвергентные схемы создания циклов на примерах синтеза ферругинола, a - бисаболена и триспоровой кислоты.

VIII. Примеры синтеза природных и родственных соединений.

Аскорбиновая кислота (витамин С), биотин, b-транс -бергамотен, гельминтоспораль, (+)- гербоксидиен, кокцинеллин, лейкотриен А 1, луцидулин, метиленомицин А, мультистриатин, пенталенен, пенталенолактон, простагландины F2 a и E2, сиренин, (±) спартеин, (+)- спартеин, тестостерон, тетрациклин, Е, Е-фарнезол, полусинтетические пенициллины, цедрен, цедрол, эстрон.

Рекомендуемая литература.


1. К. Бюлер, Д. Пирсон, Органические синтезы, ч. 1 и 2, М., Мир, 1973.
2. R. K. Mackie, D. M. Smith, R. A. Aitken, Guidebook to Organic Synthesis, 3 rd Ed., Prentice Hall, Harlow, England, 1999.
3. H. O. House, Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamin, New York, 1965; 2 nd Ed., Benjamin, Menlo Park, CA, 1972.
4. Michael B. Smith, Organic Synthesis / McGrow -Hill, Inc., N. -Y., 1994; 2 nd Ed., McGraw-Hill, New-York, 2002.
5. Защитные группы в органической химии, ред. Дж. М акОми, М., Мир, 1976.
6. T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 nd Ed., Wiley, New-York., 1991; P. G. M. Wuts, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed., Wiley, New-York, 1999.
7. S. Warren, Organic Synthesis: The Disconnection Approach / Wiley, Chichester, 1983.
8. S. Warren, Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach / Wiley, Chichester, 1982.
9. E. J. Corey, X. Cheng, The Logic of Chemical Synthesis / Wiley, N. -Y., 1989.
10. T. - L. Ho, Tactics of Organic Synthesis / Wiley, N. -Y., 1994.
11. I. Fleming, Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions, Wiley, London, 1976.
 

Программа составлена
доц. Дядченко В. П.




Сервер создается при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований
Не разрешается  копирование материалов и размещение на других Web-сайтах
Вебдизайн: Copyright (C) И. Миняйлова и В. Миняйлов
Copyright (C) Химический факультет МГУ
Написать письмо редактору