ChemNet
 
Химический факультет МГУ

Образовательная программа Химического факультета МГУ
Спецкурсы кафедры органической химии

Методы органической химии

Программа спецкурса
2011 г.

Дядченко Виктор Прохорович
Курс лекций читает доцент Дядченко Виктор Прохорович

Спецкурс “Методы органического синтеза” предназначен для студентов, специализирующихся на кафедре органической химии Химического факультета МГУ. Этот курс знакомит студентов с основными современными подходами к синтезу и является, по сути, продолжением базового курса органической химии.

Программа рассчитана на один семестр:

1) лекции - 42 часа;
2) семинары – 20 часов.

Материал систематизирован по типам создаваемых связей. Отдельно рассматриваются реакции окисления и применение кремнийорганических реагентов.

В настоящую программу не включены методы синтеза ароматических гетероциклов, так как эти методы рассматриваются в спецкурсе по химии гетероциклических соединений.

Помимо лекций и семинаров, изучение курса “Методы органического синтеза” предусматривает активную самостоятельную работу студентов в форме решения задач.

I. Основные понятия

1. Выбор оптимального пути синтеза органического соединения:
количество стадий, доступность реагентов, однозначность протекания реакций и другие факторы, влияющие на этот выбор.

Селективность: субстратоселективность, продуктоселективность. Хемоселективность реагента. Региоселективность реакций. Стереоселективность реакций в огранической химии.

Понятие о скрытой функциональной группе и синтетическом эквиваленте реагента.


2. Практическое проведение синтеза. Требования к реагентам и аппаратуре. Синтезы “in onepot”, матричный метод Меррифилда. Понятие о темплатном синтезе, тандемных и домино-реакциях. Методы выделения продукта: осаждение, высаливание, экстракция, кристаллизация, перегонка.

Простая перегонка и ректификация. Особенности перегонки в вакууме. Зависимость длины свободного пробега молекулы от давления. Вакуумная перегонка в колбе Кляйзена. Перегонка в более высоком вакууме (молекулярная перегонка), аппаратура для такой перегонки: приборы с вертикальным вращающимся диском, приборы типа “Kugelrohr”, тонкопленочный испаритель типа “Sambay”.

Препаративная колоночная хроматография (SiO2, Al2O3), хроматография на “обращенной” фазе, флеш-хроматография.  Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ; HPLC) на колонках с очень плотной “набивкой”.

Характеристика продукта реакции. Макроскопические характеристики: температура плавления и кипения, показатель преломления, данные хроматографии и элементного анализа. Молекулярные характеристики: спектроскопия ЯМР и ИК.

Единичная стадия синтеза. Субстрат, реагент, растворитель, катализатор. Межфазный катализ и межфазные переносчики: краун-эфиры, ТЭБАХ (бензилтриэтиламмоний-хлорид), аликват 336 (смесь метилтриалкиламмоний-хлоридов),  тритон Б (бензилтриметиламмоний-гидроксид).

3. Растворители, их типы. Кислотно-основные свойства растворителей, автопротолиз. Понятие о суперкислотах, примеры реакций в суперкислых средах. Основания, используемые в органическом синтезе: щелочи, гидриды, амиды, замещенные амиды щелочных металлов, третичные амины. Димсил-натрий (метилсульфинилметид натрия). Понятие о супероснованиях: растворы гидроксида калия и трет-бутилата калия в ДМСО, смесь "LICKOR". Суперкритические жидкости (флюиды) как растворители.

Растворители, используемые в органическом синтезе: диэтиловый эфир (эфир), тетрагидрофуран (ТГФ), этиловый спирт (спирт), метиловый спирт (метанол), ацетон, бензол, толуол, хлороформ, гексан, петролейный эфир, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФА). Примеси, содержащиеся в растворителях, токсикологические сведения.

Методы приготовления “абсолютных” растворителей: эфир, ТГФ, гексан, этанол, хлороформ.

II. Методы введения водорода на место других атомов и функциональных групп

1. Декарбоксилирование карбоновых кислот и их солей. Декарбоксилирование эфиров замещенных малоновых кислот и β-кетоэфиров по Крапчо (NaCl-Н2О-ДМФА).

2. Реагенты для замещения галогена на водород: активные металлы в присутствии спирта, цианоборогидрид натрия, супергидрид, трибутилолово-гидрид. Радикальная внутримолекулярная циклизация алкенил- и алкинилгалогенидов и тиоэфиров под действием трибутилолово-гидрида.

3. Гидрирование кратных связей. Типы катализаторов гидрирования: черни, окиси (катализатор Адамса), катализаторы на носителях. Металлы платиновой группы, никель Ренея, его разновидности, катализатор Лэзира (хромит меди). Борид никеля (P-1-Ni и P-2-Ni). Катализаторы для гидрирования при низком и высоком давлении.

Зависимость скорости гетерогенного гидрирования от кислотности среды. Относительная скорость гидрирования функциональных групп и кратных связей. Представление о механизме гидрирования. Гидрогенолиз связей углерод-гетероатом, механизм процесса. Понятие об аллильных комплексах металлов. Использование гидрогенолиза в синтезе.

Хемоселективность гидрирования. Каталитические яды.  Модифицированные палладиевые катализаторы Линдлара и Розенмунда.
Диастереоселективность каталитического гидрирования. Зависимость скорости и стереохимии процесса гидрирования от природы катализатора и строения субстрата. Понятие о гаптофильности.

4. Гомогенное гидрирование: катализаторы, механизм (на примере катализатора Уилкинсона) и селективность.

5. Восстановление гидридами бора и алюминия.
Оксигенофильность бора и алюминия. Энтальпии образования борана и алана в сравнении энтальпиями образования гидридов щелочных металлов. Боран и алан как кислоты Льюиса. Комплексы борана с простыми эфирами, аминами и сульфидами.
Гидроборирование алкенов: регио- и стереоселективность реакции. Взаимодействие диборана со стерически затрудненными алкенами: получение ди- и трисиамилборана, тексил- и дитексилборана. Реагенты гидроборирования, используемые в синтезе: диборан и его комплексы, дисиамил- и тексилбораны, 9-BBN, пирокатехинборан.

Восстановление функциональных групп дибораном: альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты.
Обратимость гидроборирования, изомеризация алкильных групп.

Диизобутилалюминий-гидрид (ДИБАЛ-Н) как восстановитель, его получение. Гидроалюминирование алкинов, его обратимость и стереоселективность. Восстановление альдегидов, кетонов, α,β-енонов, сложных эфиров и нитрилов с помощью ДИБАЛ-Н.
транс-Гидроалюминирование спиртов пропаргилового типа.

6. Комплексные гидриды металлов как восстановители. Борогидрид натрия и алюмогидрид лития, их применение в синтезе. Механизм восстановления карбонильных соединений алюмогидридом лития (электрофильный катализ) и борогидридом натрия (нуклеофильный катализ).

Взаимодействие алюмогидрида лития с ОН-, NH-, SH-кислотами.

Побочные процессы при восстановлении непредельных карбонильных соединений комплексными гидридами: внутримолекулярное гидроалюминирование и гидроборирование. Использование хлорида церия при восстановлении α,β-непредельных карбонильных соединений борогидридом натрия (Люче).

Алкокси-алюмогидриды лития, их получение и использование для хемоселективного восстановления функциональных групп.

Региоселективность восстановления с помощью Redal. Цианоборогидрид натрия и триацетокси-борогидрид натрия  как восстановители, их использование для восстановительного алкилирования аминов. Понятие о супергидридах: L- и LS-селектриды, их применение.

Борогидрид цинка: его получение и использование для восстановления карбоновых кислот, α,β-непредельных карбонильных соединений.

7. Восстановление ароматических соединений щелочными металлами в жидком аммиаке (Бёрч): закономерности реакции, ее механизм.

8. Дезоксигенирование спиртов. Использование тозилатов и мезилатов, триметилсилил-иодида и цинка, фосфора и иода. Дезоксигенирование спиртов через ксантогенаты под действием трибутилолово-гидрида (Бартон).

9. Дезоксигенирование альдегидов и кетонов. Методы Клемменсена и Кижнера-Вольфа, границы применимости этих методов, связанные с наличием других функциональных групп. Дезоксигенирование через 1,3-дитиоланы. Применение гидридов алюминия и бора, дезоксигенирование через тозилгидразоны.

III. Методы окисления органических соединений

1. Реагенты окисления: соединения марганца и хрома, пероксиды, надкислоты, диоксид селена, озон, диметилсульфоксид, дихлордицианохинон (DDQ), хлоранил, периодинан Десса-Мартина.

2. Окисление вторичных спиртов до кетонов соединениями Cr(VI). Стадии реакции, участие соединений Cr(V) и Cr(IV) в процессе окисления. Примеры известных соединений Cr(V) и Cr(IV). Побочные реакции при окислении бихроматом в кислой среде. Окисление в двухфазной системе: методы Физера и Джонса.

3. Синтез альдегидов окислением первичных спиртов. Использование реагентов Сарретта и Коллинза (комплекс CrO3 с пиридином); недостатки этого метода. Окисление первичных и вторичных спиртов до альдегидов и кетонов гипохлоритом натрия в двухфазной системе; ограничения этого метода. Окисление первичных и вторичных спиртов периодинаном Десса-Мартина.

4. Окисление с помощью диметилсульфоксида: превращение алкилгалогенидов (Корнблюм), тозилатов и спиртов в альдегиды и кетоны. Методы Моффетта (дициклогексилкарбодиимид) и Сверна (трифторуксусный ангидрид, оксалилхлорид). Синтез ароматических альдегидов из бензилгалогенидов через четвертичные аммониевые соли (Соммле).

5. Окисление по связи С-Н: получение ароматических альдегидов, окисление по аллильному положению хромовым ангидридом, трет-бутилпербензоатом, диоксидом селена (еновая реакция).

6. Взаимодействие непредельных карбоновых кислот с галогеном в присутствии основания (бромо- и иодолактонизация).

7. Эпоксидирование алкенов. Эпоксидирующие агенты: надуксусная, трифторнадуксусная, мононадмалеиновая и   
м-хлорнадбензойная (MCPBA) кислоты.

Трет-бутилгидропероксид как эпоксидирующий агент. Эпоксидирование аллиловых спиртов.  Диастереоселективность реакции в присутствии комплексов ванадия. Энантиоселективное эпоксидирование по Шарплессу (в присутствии изопропилата титана и эфира винной кислоты).

8. Реакция Байера-Виллигера и ее конкуренция с эпоксидированием по связи С=С. Относительные скорости этих реакций.  Катализ реакции Байера-Виллигера минеральными кислотами. Гидрокарбонат натрия как катализатор селективного проведения реакции Байера-Виллигера в случае кетонов, содержащих связь С=С. Эпоксидирование α,β-непредельных кетонов.

9. Окислительное расщепление связи углерод-углерод. Окисление алкенов тетраоксидом осмия. Каталитический вариант реакции: использование N-оксида N-метилморфолина (NMO). Расщепление 1,2-диолов иодной кислотой и тетраацетатом свинца. Озонолиз алкенов, механизм реакции. Восстановительное и окислительное расщепление озонидов (1,2,4-триоксоланов). Селективность озонирования, связанная с электронными эффектами заместителей при двойной связи.

IV. Методы создания связи С-С с помощью металлоорганических реагентов

1. Литий- и магнийорганические соединения, их получение из органогалогенидов и металла. Использование магния Рике для синтеза магнийорганических соединений. Синтез магнийорганических соединений реакцией “с сопровождением”. Получение литийорганических соединений обменными реакциями  органогалогенидов и оловоорганических соединений с литийалкилами. Литирование органических субстратов. Шкала СН-кислотности углеводородов. Особенности синтеза винильных и аллильных литий- и магнийорганических соединений.

2. Строение литийорганических соединений: кластеры. Строение магнийорганических соединений. Равновесие Шленка.

Реакции литий- и магнийорганических соединений с водой, кислородом, диоксидом углерода, альдегидами, кетонами, сложными эфирами, нитрилами, эпоксидами, орто-эфирами, третичными амидами.

3. Взаимодействие литий- и магнийорганических соединений с алкил- и арилгалогенидами. Особенности галогенидов аллильного и бензильного типа.

4. Медьорганические реагенты в синтезе. Получение литий-диалкилкупратов. Их строение. Купраты низшего порядка: гомокупраты Гилмана, гетерокупраты, цианокупраты. Купраты высшего порядка: цианокупраты. Третичные фосфины, амидофосфины и диалкилсульфиды как стабилизирующие лиганды. Магнезиокупраты. Реакция литий-диалкилкупратов с альдегидами, галогенопроизводными различных типов, ацилгалогенидами, оксиранами, a,b-непредельными альдегидами и кетонами. Механизм реакций.  Аннелирование в реакциях с a,b-непредельными карбонильными соединениями.

Стереоселективность сочетания с 1-алкенилгалогенидами.

Гетрокупраты типа [R1R2Cu]Li на основе алкилацетиленидов, алкоксидов и тиолятов меди. Их получение и использование в синтезе.
Комплексы медьорганических соединений с кислотами Льюиса (BF3, MgBr2), их использование в синтезе. Реакция комплексов медьорганических соединений с галогенидами магния, а также литий-диалкилкупратов с терминальными алкинами (карбокуприрование).

5. Реакции кросс-сочетания магний-, цинк-, олово- и борорганических соединений с органогалогенидами, катализируемые комплексами палладия (Хараш, Негиши, Стилле, Сузуки). Получение катализаторов - комплексов палладия. Окислительное присоединение - восстановительное элиминирование как элементарные акты в реакциях кросс-сочетания. Стереоселективность сочетания с 1-алкенил галогенидами. Сочетание с терминальными алкинами (Соногашира). Сочетание ртутноорганических соединений с алкенами (Хек).

6. Применение титанорганических соединений в синтезе. Введение двух алкильных групп на место атома кислорода в кетонах действием диалкилтитан-дихлорида. Диастереоселективный синтез спиртов из альдегидов с помощью гомоенолятов титана.

V.Создание двойной углерод-углеродной связи

1. Кислотно катализируемая дегидратация спиртов. Дегидратирующие агенты. Ограничения синтетического использования реакции.
Создание двойной связи углерод-углерод реакциями элиминирования от алкилгалогенидов, тозилатов, мезилатов. Основания, используемые при этом: трет-бутилат калия, диэтиланилин, производные пиридина и хинолина, амидины (ДБН, ДБУ).

Синтез алкенов термолизом ксантогенатов (Чугаев), N-окисей третичных аминов (Коуп). Стереоселективный синтез цис- и транс-алкенов из 1,2-диолов (Кори, Уинтер). Региоселективный синтез алкенов из тозилгидразонов (Шапиро).

2. Реакция Виттига как региоспецифический метод синтеза алкенов. Получение фосфониевых солей и илидов фосфора. Основания, используемые в реакции. Природа связи фосфор-углерод в илидах (p-σ*-стабилизация). Стабилизированные, полустабилизированные и нестабилизированные илиды. Гидролиз и окисление илидов.

Требования к реагентам и аппаратурному оформлению синтеза. Растворители. Техника проведения реакции. Реакция Виттига в двухфазной системе.

Механизм реакции Виттига, ее хемоселективность и стереохимия.

Образование Z- и E-алкенов в реакциях нестабилизированных и стабилизированных илидов. Направленное получение Z- и Е-алкенов: роль солей лития, бессолевой метод.

3. Получение эфиров алкилфосфоновых кислот (Михаэлис-Арбузов) и их использование в синтезе алкенов (вариант Хорнера-Уэдсворта-Эммонса). Области применения реакций.

4. Замещение атома кислорода в карбонильной группе кетонов и сложных эфиров на метиленовую группу с помощью титаноцен-дихлорида (Ф.Теббе).

VI. Алкилирование альдегидов и кетонов

1. Методы генерирования енолятов с помощью алкоголятов и амидов щелочных металлов. Применение пространственно затрудненных амидов. Получение енолятов из силиловых эфиров енолов (Сторк), енолацетатов и α,β-непредельных альдегидов и кетонов. Строение енолятов (олигомерные структуры).

Кинетически- и термодинамически контролируемые процессы енолизации, условия их осуществления. Методы региоселективного генерирования енолятов из кетонов и енаминов.

2. Алкилирование енолятов. Влияние полярности растворителя на региоселективность процесса. Особенности алкилирования енолятов a,b-непредельных кетонов, имеющих γ-протон. Равновесие между α,β- и   β,γ-енонами.

3. Альдольная конденсация, ее механизм. Межмолекулярная и внутримолекулярная реакции. Направленная альдольная конденсация: использование литиевых енолятов кетонов; применение литиевых и магниевых производных оснований Шиффа в случае альдегидов (метод Виттига). Конденсация силиловых эфиров енолов с альдегидами и кетонами (Мукаяма).
4. Использование формильных (гидроксиметиленовых) производных для региоселективного алкилирования кетонов.
α-Метиленирование кетонов трифторацетатом метилен-метилфениламмония.

5. Региоселективность присоединения нуклеофилов к a,b-непредельным карбонильным соединениям. Конденсация по Михаэлю. Механизм реакции. Доноры и акцепторы Михаэля. Катализаторы реакции, ее обратимость, побочные процессы. Ретро-реакция. Выбор оптимальной комбинации реагентов. Региоселективность реакции несимметричных кетонов. Енамины как доноры Михаэля. Термическая реакция Михаэля.

Основания Манниха и другие синтетические эквиваленты акцепторов Михаэля. Синтез 2-нитроалкенов из 1-нитроалканов.
β-Хлорэтил- и β-хлорвинилкетоны, их синтез ацилированием алкенов и алкинов (Кондаков).

6. Реакции аннелирования. Вариант Робинсона. Применение β-хлоркетонов, оснований Манниха, α-силилированных винилкетонов (Сторк) в качестве эквивалентов енонов. Реагент Назарова. Его получение и использование в создании карбо- и гетероциклических структур. Аннелирование через енамины. Дилитиевое производное пропаргилового спирта в реакциях аннелирования с образованием пятичленного карбоцикла.

Понятие о каскадных реакциях. Бис- и трис-аннелирование.

Спиро-аннелирование с помощью илидов серы (метод Троста-Богдановича).

VII. Применение кремнийорганических соединений в синтезе

1. Сравнение кремнийорганических соединений с их углеродными аналогами. Склонность атома кремния к образованию связей с атомами O, Cl и F. Нуклеофильное замещение при атоме кремния. Фторид-ион как высоко селективный агент десилилирования.

Влияние атома кремния на стабильность b-карбениевого и a-карбанионного центров. Стерический эффект группы Me3Si.

2. Использование триметилхлорсилана в ацилоиновой конденсации. Триметилсилилцианид: его получение и применение в синтезе b-аминоспиртов и b-гидроксинитрилов. Синтез амидов с помощью триметилсилил-азида.

3. Силиловые эфиры енолов, их получение из кетонов, a,b-енонов, b-дикетонов, эфиров b-кетокислот и производных малонового эфира. Силокси-диены. Диен Данишефского (1-метокси-3-триметилсилоксибутадиен-1,3) и его применение в синтезе алициклов и гетероциклов.

Генерирование литиевых и тетраалкиламмониевых енолятов из силиловых эфиров енолов. Применение силиловых эфиров енолов в альдольной конденсации, реакциях Манниха и Михаэля.

4. Винилсиланы, их получение из магнийорганических соединений, из кетонов и тозилгидразина и реакцией гидросилилирования. Восстановление силилированных спиртов пропаргилового типа алюмогидридом лития и водородом; стереоселективность этих реакций. Синтез силилированных 1,3-диенов и их использование в реакции Дильса-Альдера.

Ациклические винилсиланы как синтетические эквиваленты кетонов.

5. Синтез алкенов взаимодействием a-литированных силанов с карбонильными соединениями (реакция Петерсона). Стереонаправленный синтез Z- и E-алкенов из a-силилированных кетонов.

6. Аллилсиланы. Их получение из магний-, литий- и натрийорганических соединений. Десилилирование аллилсиланов с перемещением связи С=С при действии электрофильных реагентов.

7. Синтез этинилсиланов и расщепление связи кремний-углерод в них под действием фторид-иона и нитрата серебра.

Рекомендуемая литература.

  1. К.Бюлер, Д.Пирсон, Органические синтезы, ч.1 и 2, М., Мир,1973.
  2. R.K.Mackie, D.M.Smith, R.A.Aitken, Guidebook to Organic Synthesis, 3rd Ed., Prentice Hall, Harlow, England, 1999.
  3. H.O.House, Modern Synthetic Reactions, W.A.Benjamin, New York, 1965; 2nd Ed., Benjamin, Menlo Park, CA, 1972.
  4.  Michael B.Smith, Organic Synthesis / McGrow-Hill, Inc., N.-Y., 1994; 2nd Ed., McGraw-Hill, New-York, 2002.
  5. 5. I.Fleming, Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions, Wiley, London, 1976.

Программа составлена
доцентом. В. П. Дядченко

 



Сервер создается при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований
Не разрешается  копирование материалов и размещение на других Web-сайтах
Вебдизайн: Copyright (C) И. Миняйлова и В. Миняйлов
Copyright (C) Химический факультет МГУ
Написать письмо редактору