ChemNet
 
Химический факультет МГУ

Учебные материалы/ Органическая химия

[предыдущий раздел] [содержание] [следующий раздел]

Синтез линейный и конвергентный.

Как было сказано выше, процедура ретросинтетического анализа приводит к "дереву синтеза", т.е. к набору возможных синтетических путей. При выборе конкретного пути реализации синтеза важнейшее значение имеет число стадий и выходы на стадиях синтеза. Как правило, органические реакции протекают с выходом, меньшим 100%. Поэтому чем меньше число стадий в запланированном синтезе и чем выше выход на каждой стадии, тем ценнее найденное решение.

Предположим, что ТМ может быть получена из доступного соединения А1 десяти стадийным синтезом:
A1 rarrow.gif (63 bytes) A2rarrow.gif (63 bytes) A3rarrow.gif (63 bytes) A4rarrow.gif (63 bytes) A5rarrow.gif (63 bytes) A6rarrow.gif (63 bytes) A7rarrow.gif (63 bytes) A8rarrow.gif (63 bytes) A9rarrow.gif (63 bytes) A10rarrow.gif (63 bytes) TM

Такая синтетическая последовательность, представляющая собой последовательное изменение структуры соединения А 1 линейным синтезом (линейной стратегией).

Допустим, выход на каждой из десяти стадий такого синтеза составляет  60%. В таком случае выход ТМ в расчете на исходное соединения А1       0,610 . 100 = 0,6%

При таком подходе 99% всех синтетических усилий уйдут впустую. Образно эту ситуацию описывают как действие "арифметического демона".

Существуют, по крайней мере, два способа борьбы с "арифметическим демоном". Первый из них – увеличение выхода на каждой из стадий. Если бы в рассматриваемом примере удалось поднять выход на каждой стадии до 90%, выход ТМ, считая на А1 составил бы 0,910 . 100 35%

Второй способ разрешения данной ситуации – переход от линейных схем синтеза к сходящимся (конвергентным) [9]. Конвергентный синтез представляет собой две или более цепочки линейных синтезов с меньшим числом стадий. Завершающей стадией синтеза является взаимодействие продуктов таких цепочек, приводящее к ТМ:

 part7.files/image030.gif

Общее число стадий при таком подходе не сократилось (10).
Однако, при выходе на каждой стадии 60%, выход ТМ, считая на А1 составит уже0,66 . 100 = 4,6%.
При выходе на стадиях 90%, общий выход ТМ будет равен 0,96 . 100 = 53%, что уже приемлемо для такого синтеза.
По существу, при такой конвергентной стратегии промежуточные соединения являются билдинг-блоками, соединение которых и приводит к ТМ. Правда, все преимущества конвергентного синтеза могут быть дезавуированы, если на стадии соединения билдинг-блоков (А6  и  В5 )выход окажется низким.
Число билдинг-блоков для построения данной ТМ может быть и больше двух. В качестве примера рассмотрим анализ [86] липоксина А 4 – соединения, родственного лейкотриенам, которые содержатся в тканях организма, участвуют в воспалительных реакциях и являются медиаторами анафилаксии (аллергической реакции немедленного типа, развивающейся на присутствие аллергена). (ТМ39) можно разбить на три ключевых интермедиата (билдинг-блока): (48), (49) и (50).

Анализ

part7.files/image032.gif

Такому расчленению ТМ39 соответствуют трансформы:
а) Tf кросс-сочетания (Pd0/Cu+);
b)Tf стереоселективного гидрирования;
c) Tf Виттига.

Проведенный анализ резко уменьшил молекулярную сложность: полученные ключевые фрагменты (48)-(50) (билдинг-блоки) гораздо проще, чем ТМ39 .

Синтез, соответствующий данному анализу, является конвергентным:
Синтез [86]

 part7.files/image034.gif

part7.files/image036.gif

part7.files/image038.gif

Ретросинтетический анализ является эвристическим подходом. Такой подход предполагает разбиение задачи на ряд подзадач, последовательное решение которых и приводит к решению собственно первоначальной задачи.

Анализ ТМ39 включает три подзадачи - синтез билдинг-блоков (48)-(50), которые решаются самостоятельно [86]. Здесь мы остановимся только на способах создания нужной конфигурации хиральных центров в билдинг-блоках (48) и (50).

Синтетическим предшественником соединения (48) является хиральный спирт (52).

 part7.files/image040.gif

Соединение (52) можно получить с помощью хиральных восстановителей – комплексного гидрида алюминия (S)-BINAL-H [87] или хирального борана – алпин-борана [88]:

 part7.files/image042.gif

Эти реагенты восстанавливают соответствующий кетон, давая спирт (52) с нужной конфигураций  хирального центра [87, 88].

 part7.files/image044.gif

Ряд последующих реакций [86] превращает спирт (52) в соединение (48)

 part7.files/image046.gif

Ретросинтетический анализ изначально был задуман как формализованный подход, позволяющий планировать синтез с помощью компьютера [2]. Впоследствии под руководством Э. Кори была разработана соответствующая компьютерная программа, получавшая название LHASA (Logic and Heuristic Applied to Synthetic Analysis) [89]. Это интерактивная программа, анализирующая введенную в компьютер ТМ в ретросинтетическом направлении и генерирующая "дерево" потенциальных синтетических предшественников. Основные шаги в таком антитетическом анализе соответствуют трансформам, которые выбираются с учетом присутствующих функциональных групп и структурных особенностей ТМ [90].
Если число синтетических стадий невелико, программа LHASA дает химику-синтетику вполне приемлемый выбор нескольких путей синтеза. Эта программа базируется на стратегических связях и генерирует "дерево синтеза", оставляя право выбора за химиком. Трудности резко возрастают с увеличением числа стадий синтеза. Так, например, если число стадий равно 25, и при анализе каждой стадии производится по 3 расчленения, число возможных путей возрастает астрономически: 25 3 = 15625. Полученное при этом "дерево синтеза" вряд ли может оказать помощь синтетику. Позже Дж. Хендриксоном была разработана более совершенная компьютерная программа SYNGEN (SYNthesis GENeration )[91,92], центральной задачей которой является не генерирование пути синтеза, а его выбор. В программе SYNGEN "дерево синтеза" разбивается на несколько независимых деревьев синтеза, не содержащих общих реакций. Каждое из таких "вторичных" деревьев синтеза анализируется самостоятельно. Большим достоинством программы SYNGEN является возможность выбора оптимального, в том числе и конвергентного пути синтеза.

Еще одна программа, разработанная Р. Бароном для микрокомпьютера, носит название MARSEIL/SOS (Simulated Organic Synthesis) [93]. Эта программа является скорее подспорьем для химика, этакой электронной "записной книжкой". Базисом программы являются [93] примерно 350 реакций, составляющих около 33% реакций, содержащихся в монографии Марча и Смита [94]. Тем не менее, программа MARSEIL/SOS базируется на ретросинтетическом анализе. Р. Бароном разработана и другая программа, основанная на ретросинтетическом подходе, RЕKEST (REsearch for the КЕy  ST ep) [95].

На базе хиронного подхода С. Ханессианом разработана компьютерная программа Chiron Program [44].

В настоящее время доступны также компьютерные программы "второго поколения" для планирования синтеза [96].
Конечно, использование компьютерных программ значительно расширяет возможности химика-синтетика в планировании многостадийных синтезов. Однако, окончательный выбор остается за синтетиком, с его знаниями и интуицией.
Э. Кори критически оценивает возможности ретросинтетического анализа как эвристического подхода: "’эвристика в данном случае используется как существительное, означающее эвристический принцип, "грубый расчет" ( rule of thumb)(второй вариант перевода выражения а"rule of thumb – "кустарная работа".  ), который может коротким путем привести к решению проблемы, либо завести в темный переулок" [2].
Как бы ни были хороши компьютерные программы, помогающие планировать синтез, решающее слово остается за химиком и его искусством синтетика. Истинный химик-синтетик старается в первую очередь представить схему синтеза самостоятельно. При таком подходе не следует ограничиваться какой-то одной из стратегий ретросинтетического анализа (см. выше), надо использовать в анализе как можно больше стратегических линий. После того, как синтез спланирован, наступает самый ответственный момент – экспериментальная реализация составленного плана. Здесь уместно привести слова Э. Кори, относящиеся к "доретросинтетическому" периоду в органической химии [3]:
"Длинные многостадийные синтезы из 20 или более стадий могли с уверенностью проводиться, несмотря на дамоклов меч синтеза – нужна неудача лишь на одной стадии, чтобы весь проект встретился с внезапной смертью". Эти слова остаются актуальными и сейчас: тот же "дамоклов меч" занесен над любым сложным синтезом. Тем не менее, подобные трудности побуждают химиков разрабатывать новые подходы и новые методические приемы в синтезе.

[предыдущий раздел] [содержание] [следующий раздел]



Сервер создается при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований
Не разрешается  копирование материалов и размещение на других Web-сайтах
Вебдизайн: Copyright (C) И. Миняйлова и В. Миняйлов
Copyright (C) Химический факультет МГУ
Написать письмо редактору