Двуцентровая модель

1. Абсолютный и полный агонизм

2. Частичный агонизм или антагонизм

3. Полный антагонизм

Получение параметров уравнений двуцентровой модели рецептора на основе экспериментальных кривых “доза–эффект”

Литература

В предшествующем сообщении [1] была рассмотрена модифицированная одноцентровая модель мембранного рецептора, примененная для количественной оценки явления полного агонизма. С ее помощью получены уравнения, количественно согласующиеся с экспериментальными кривыми “доза–эффект” для полных агонистов. Общее уравнение одноцентровой модели, описывающее зависимость величины биологического эффекта (мышечного сокращения) от концентрации агониста, имеет вид:

при [A₀] Ј [A] Ј [A]_max,        (1)

где ,

и ,

y – величина биологического эффекта (мышечного сокращения), y_max = a [R₀] – величина максимального биологического эффекта, a – коэффициент механохимического сопряжения, [R₀] – общая концентрация рецепторов,  = [AR]_min/[R₀] – относительная минимальная (пороговая) концентрация рецепторов, при превышении которой возникает эффект,  = [AR]_max/[R₀] – относительная максимальная концентрация рецепторов, вызывающая максимальный эффект,  – разность между относительными максимальной и минимальной концентрациями рецепторов,  = 1 –  – относительный резерв рецепторов, в пределах которого эффект остается максимальным, [A] – концентрация агониста, [A₀] – минимальная (пороговая) концентрация агониста, при превышении которой возникает эффект, [A]_max – концентрация агониста, вызывающая максимальный эффект, K_A – константа равновесия реакции взаимодействия агониста с рецептором.

Параметры уравнений связи (максимальная и минимальная концентрации рецепторов, резерв рецепторов) определяют общий характер кривых “доза–эффект” для полных агонистов и их частные случаи:

1.Общий случай (уравнение 1): 0 Ј  Ј 1; 0 Ј  Ј 1; 0 Ј  Ј 1; 0 Ј  Ј 1.

,  . (1а)

2. Уравнение Кларка:  = 0;  = 1;  = 1;  = 0.

при [A₀] = 0 и [A]_max –> Ґ .     (1b)

3. Пороговая модель (закон “все или ничего”):  = ;  = 0;  і 0.

при ,

                      при ,             (1с)

.

Уравнение одноцентровой модели не учитывает существование частичных агонистов – соединений, вызывающих уменьшенный по сравнению с полными агонистами максимальный эффект: y'_max < y_max. Это указывает на то, что представление об одноцентровом рецепторе является упрощенным, не учитывающим сложное строение рецептора. Явление частичного агонизма, а также антагонизма описываются в рамках более сложной двуцентровой модели рецептора. В настоящей работе с помощью двуцентровой модели получены уравнения абсолютного, полного и частичного агонизма, а также антагонизма.

[На следующую главу]