История химии

Перевод Information for the Public. The Nobel Prize in Chemistry 2001

Нобелевская премия по химии 2001 года
Пресс-релиз Нобелевского Комитета и Королевской Шведской Академии наук

Нобелевскими лауреатами по химии  2001-го года стали Уильям Нойлес(William S. Knowles) (Компания "Монсанто", США), Рьойи Нойори (Ryoji Noyori) (Университет Нагойи, Япония) - "За работу по хиральному катализу реакций гидрирования" и Барри Шарплесс (K. Barry Sharpless) (Скриппс-институт исследований, США) "за работу по хиральному катализу реакций окисления".

Уильям Нойлес Рьойи Нойори Барри Шарплесс

Нобелевская премия по химии  2001-го года присуждена за развитие каталитического ассиметричного синтеза. Достижения этих трех ученых имеют большое значение как для фундаментальных исследований, так и для разработки новых лекарств и материалов и используются в промышленном синтезе многих лекарств и других биологически активных веществ.

"Зеркальный" катализ

Хиральные молекулы

Нобелевская премия по химии этого года касается способа, которым могут быть использованы определенные хиральные молекулы для ускорения  и контроля химических реакций. Слово "хиральный" произошло от греческого слова cheir, означающего руку. Наши руки хиральны: правая рука является зеркальным отражением левой, подобно большинству "живых" молекул. Если, например, мы изучаем обычную аминокислоту аланин (рис.1),
Рис. 1
то, как видно из рисунка, она может иметь две зеркальные формы: (S)-аланин и (R)-аланин. Однако, при их повороте или кручении, мы не можем эти две формы совместить. Очевидно, они не имеют одинаковой трехмерной структуры. Причина состоит в том, что атом углерода в центре связывает четыре разных группы - H, CH3, NH2и  COOH, которые расположены в углах тетраэдра. Сплошные линии связи NH2 и COOH показывают, что эти связи находятся в плоскости листа, в то время как черная клинообразная связь и пунктирная клинообразная связи показывают, что они направлены вверх и вниз, соответственно, по отношению к плоскости листа.

Голландский химик Ван-Гофф и французский химик Ле Бель независимо друг от друга в 1874 году открыли это тетраэдрическое расположение групп вокруг центрального углеродного атома.

Таким образом, две формы аланина называются энантиомерами (оптически зеркальными изомерами). Когда аланин получают в лаборатории в нормальных условиях, получается смесь, половина которой состоит из (S)-аланина и половина - (R)-аланина. Такой синтез является симметричным, то есть при таком синтезе получаются равные количества обоих энантиомеров.

Ассиметричный же синтез позволяет получать избыточное количество одной из форм. Почему это важно?

Природа - хиральна

Естественно думать, что обе формы хиральных молекул равно присутствуют в природе, и реакции должны быть симметричны. Однако когда мы изучаем молекулы клетки, становится ясно, что природа использует один из двух энантиомеров. Вот почему мы имеем - и это приложимо ко всем живым материалам, как к растительным, так и животным - аминокислоты, и, следовательно, пептиды, энзимы и другие протеины только одной из зеркальных форм. Углеводороды и нуклеиновые кислоты типа ДНК и РНК  - другой пример.

Таким образом, энзимы в наших клетках хиральны, как и другие рецепторы, которые играют важную роль в структуре клетки. Это означает, что они предпочтительно связываются с одним из энантиомеров. Другими словами, рецепторы селективны, то есть только один из энантиомеров подходит данному рецептору, подобно ключу, который подходит замку. (Эта метафору первым высказал  другой Нобелевский лауреат по химии, Эмиль Фишер, которому была присуждена премия в 1902 году).

Поскольку два энантиомера хиральной молекулы часто оказывают абсолютно разное действие на клетки, очень важно уметь получать каждую из форм в чистом виде.

Лекарства и запах лимона

Большинство лекарств состоят из хиральных молекул. И они должны связываться в клетках, и часто только один из энантомеров может быть нам интересен. В некоторых случаях другая форма может даже быть вредна. Так было в случае с талидомидом, который принимали в 60-е годы беременные женщины. Один энантиомеров талидомида снимал тошноту, в то время как другой повреждал плод.

Есть другие, менее драматические случаи разного действия двух энантиомеров на наши клетки. Лимонен, например, хирален, однако два его энантиомера трудно различить с первого беглого взгляда (рис.2).
Рис. 2
Правда, рецепторы нашего носа более чувствительны. Одна из его форм пахнет лимоном, а другая - апельсином.

Каталитический ассиметричный синтез - что это?

Для промышленности очень важно производить как можно более чистое вещество. Также важно уметь производить большое количество продукта. Поэтому использование катализаторов очень важно. Катализатор - это вещество, ускоряющее реакцию, которое само в процессе реакции не расходуется.

В течение  нескольких последних десятилетий велись интенсивные исследования по развитию методов предпочтительного производства (синтеза) одного из энантиомеров. При синтезе исходные молекулы (реагенты) используются для построения новых молекул с помощью различных химических реакций. Нынешние лауреаты разработали хиральные катализаторы для двух важных классов реакций органической химии: гидрирования и окисления.

Пионерская работа Нойлеса

В начале 60-х не было известно, возможно ли каталитическое ассиметричное гидрирование, то есть, возможно ли катализировать ассиметричную реакцию для предпочтительного производства одного из энантиомеров. Прорыв произошел в 1968 году, когда Уильям Нойлес работал в компании Монсанто. Он обнаружил, что для хирального катализа можно использовать переходные металлы, которые могут передавать хиральность нехиральным исходным молекулам и получать хиральный продукт. Одна молекула катализатора может производить миллионы молекул желаемого энантиомера.

Эксперименты Нойлеса базировались на двух открытиях, сделанных несколькими годами раньше. В 1966 году Осборн и Вилькинсон опубликовали свой пионерский синтез растворимых комплексов переходных металлов (А на рис.3), который делал возможным катализ
Рис. 3
гидрирования в растворах. Их металлический комплекс не был хиральным. В центре комплекса располагался переходный металл родий, который связывал четыре группы, лиганды: три молекулы трифенилфосфина и один хлор.

Второе открытие, на котором базировалась пионерская работа Нойлеса, был синтез хиральных фосфинов Хорнера и Мислоу (например, энантиомер В на рис.3). Гипотеза Нойлеса состояла в том, что ассиметричное гидрирование можно катализировать, если трифенилфосфиновые группы в металлических комплексах Осборна и Вилкинсона (А) заменить одним из энантиомеров хирального фосфина.

Первый, полученный Нойлесом фосфин, не был чистым энантиомером – эта была смесь, в которой содержание одного из энантиомеров превышало содержание другого на 15%.

Хотя этот избыток был весьма скромным, и вряд ли такая смесь могла найти практическое применение, эти результаты доказали принципиальную возможность каталитического ассиметричного гидрирования. Вскорости другие ученые (Хорнер, Каган, Моррисон и Боснич) получили аналогичные результаты, тем самым сделав свой вклад в открытие новой, важной области как фундаментальных, так и прикладных исследований.

Первый промышленный каталитический ассиметричный синтез

Целью Нойлеса была разработка промышленного синтеза аминокислоты L-DOPA, которая, как оказалось, помогает в лечении болезни Паркинсона – открытие, за которое А. Карлссон был награжден Нобелевской премией по физиологии и медицине 2000 года. Воздействуя на энантиомеры фосфина различными структурами, Нойлес со своими коллегами быстро достиг успеха в производстве полезных катализаторов, обеспечивавших большой выход энантиомера L-DOPA.

Лигандом, позже использовавшимся Монсанто для промышлленного синтеза L-DOPA, был дифосфиновый лиганд DiPAMP. Родиевый комплекс с этим лигандом (рис.4) давал
Рис. 4
смесь энантиомеров DOPA со 100%-ным выходом. Этот продукт содержал 97,5% L-DOPA. Таким образом, Нойлес за короткое время преуспел в приложении своих собственных и других фундаментальных исследований для разработки промышленного синтеза лекарств. Это был первый каталитический ассиметричный синтез, за которым последовали и многие другие виды синтеза.

Как работают хиральные каталитические молекулы?

Какую же роль в ассиметричном гидрировании играют собственно молекулы катализатора? Исследования химика-неорганика Дж. Хальперна с соавторами прояснили механизм реакции. Переходный металл родий, например, (рис.4) который связан с хиральным дифосфином, способен к одновременному связыванию как с Н2, так и с реагентом. Полученный комплекс затем вступает в реакцию, и Н2 образует двойную связь с реагентом. Очень важная стадия гидрирования – образование нового хирального комплекса, из которого получается хиральный продукт. Таким образом, из нехирального реагента с помощью хирального  катализатора получается хиральный конечный продукт. Этот  продукт содержит один энантиомер в большем количестве, чем другой, то есть синтез ассиметричен.

Причина ассиметричности заложена в одной из стадий гидрирования, при которой водород может присоединяться двумя способами, что приводит к образованию различных энантиомеров с различной скоростью. Эти два пути реакции реализуют различные переходные комплексы, обладающие различной энергией. Гидрирование протекает быстрее при участии комплекса с более низкой энергией, так что образуется избыток одного из энантиомеров. Это можно сравнить с руками при рукопожатии (рис.5).
Рис. 5
Руки при рукопожатии правыми руками больше подходят друг другу, чем при рукопожатии правой и левой руками. Для совершенствования каталитического  ассиметричного гидрирования – увеличения избытка одного из энантиомеров – следует увеличивать разницу между энергиями переходных комплексов. Очень важно при промышленном синтезе достичь этой цели экономичными и экологически чистыми методами, например,  с минимальным количеством отходов. Такой процесс был разработан другим Нобелевским лауреатом этого года - Рьори Нойори.

Катализатор гидрирования Нойори

Японский ученый Рьори Нойори провел экстенсивные и интенсивные исследования и разработал более эффективный и более универсальный катализатор гидрирования. Результат его исследования чрезвычайно важен.

В 1980 Нойори с соавторами опубликовал статью по синтезу обоих энантиомеров дифосфинового лиганда BINAP (рис.6).
Рис. 6
Эти энантиомеры в комплексе с родием катализируют синтез определенных аминокислот с выходом одного из энантиомеров до 100%. Компания Такасаго Интернэйшионал с начала 80-х использует BINAP в промышленном синтезе хирального ментола.

Однако Нойори видел необходимость разработки более универсального катализатора с более широким применением. Замена родия Rh(I) на другой переходный металл, как было показано, оказалась  успешной. Рутений (II)-BINAP комплекс гидрировал многие типы молекул с разными функциональными группами. Эти реакции идут с образованием  большого избытка одного из энантиомеров и могут применяться в промышленности. Ru-BINAP комплекс Нойори используется как катализатор в производстве (R)-1,2-пропандиола для промышленного синтеза антибиотика левофлоксазина (levofloxacin). Аналогичные  реакции используются для синтеза других антибиотиков. На рис.6 приведен пример стереоселективного восстановления кетона.

Катализатооры Нойори нашли широкое применение в синтезе лекарств и новых, передовых материалов.

Хиральное каталитическое окисление Шарплесса

Одновременно с успехами в хиральном каталитическом гидрировании, Барри Шарплесс разработал хиральные катализаторы для других важных реакций – окисления. В противоположность гидрированию окисление ведет к увеличению числа функциональных групп. Это создает новые возможности для построения новых комплексных молекул.

Эту возможность Шарплесс реализовал там, где была нужда в катализаторах для ассиметричного окисления. Он сделал несколько важных открытий, примером которых является его хиральное получение эпоксидов. В 1980 году  он провел важные эксперименты, которые привели к практическому каталитическому ассиметричному окислению спиртов с аллильной группой в эпоксиды. Эта реакция использует переходный металл титан и хиральные лиганды и дает высокий выход избыточных энантиомеров. Эпоксиды – очень полезный промежуточный продукт для различных видов синтеза. Этот метод открыл путь для получения большого структурного разнообразия и нашел широкое применение как в фундаментальных, так и в прикладных исследованиях. Синтез эпоксида (R)-глицидола показан на рис. 7.
Рис. 7
Глицидол применяется в фармацевтической промышленности для получения бета-блокаторов, которые используются в качестве сердечных средств. Многие ученые оценивают работу Шарплесса как самое важное открытие в области синтеза в течение нескольких последних десятилетий.

Последствия и применение

Многие применения пионерских работ лауреатов этого года уже отмечены. Очень важно особо подчеркнуть огромную значимость их открытий для промышленности. Новые лекарства – самое важное применение, однако, мы можем также отметить производство подсластителей, вкусовых агентов и инсектицидов. Нобелевская премия по химии этого года показывает, что шаг от фундаментальных исследований к промышленному применению может быть очень коротким.

Многие исследовательские группы во всем мире заняты разработкой новых катализаторов ассиметричного синтеза. Открытия лауреатов снабдили полезными методами фундаментальные исследования, обеспечившими достижения не только в химии, но и материаловедении, медицине и биологии. Их работы позволили получить новые молекулы, необходимые для исследования неоткрытых и неисследованных явлений в молекулярном мире.

Перевод Т. Зиминой