Х.Д.Хёльтье, В. Зиппль, Д. Роньян, Г. Фолькерс Молекулярное моделирование (теория и практика)

Х.Д.Хёльтье, В. Зиппль, Д. Роньян, Г. Фолькерс
Молекулярное моделирование

(теория и практика)
Под редакцией В.А.Палюлина и Е.В.Радченко
М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010.- 318 с:
ил.- (Медицинская химия). ISBN 978-5-9963-0156-0

Предисловие к русскому изданию

Молекулярное моделирование - бурно развивающаяся область современной компьютерной химии. Существует огромное количество методов молекулярного моделирования, ориентированных на решение различных задач и различающихся как стратегическим подходом, так и программной реализацией. Важность молекулярного моделирования для конструирования новых лекарственных веществ неоспорима: структуры практически всех новых лекарств, появившихся в последние годы, прошли через стадию молекулярного моделирования.
Книга Х.-Д. Хёльтье, В. Зиппля, Д. Роньяна и Г. Фолькерса является в настоящее время единственным изданием на русском языке, охватывающим на современном уровне основные аспекты молекулярного моделирования и дизайна лекарственных веществ. Авторы книги - известные учёные, многие годы успешно работающие в области молекулярного моделирования. Каждый автор ведёт курс молекулярного моделирования в своём учебном заведении, что позволяет не сомневаться в высоком научном и педагогическом уровне издания.
Авторы книги стремятся создать у читателя системное представление о молекулярном моделировании. В книге рассматриваются все основные аспекты этой области знания - от теории и методов моделирования малых молекул до моделирования пространственной структуры белков и дизайна структур потенциальных лекарств, воздействующих на определенные белковые биомишени. Книга хорошо иллюстрирована, что значительно облегчает восприятие материала.
Особую ценность данному изданию придаёт наличие подробно разобранных примеров решения практических задач молекулярного моделирования как для малых, так и для белковых молекул, позволяющих студентам самостоятельно прочувствовать процесс моделирования или осуществить его под руководством опытного наставника.
Подобная книга на русском языке будет несомненно полезна для студентов, аспирантов и научных сотрудников, работающих в областях молекулярного моделирования, био- и хемоинформатики, поиска новых лекарств, а также нанотехнологий.

Академик РАН Н. С. Зефиров

Оглавление

Предисловие к русскому изданию	5
Предисловие редактора перевода	6
Предисловие к третьему изданию	8
Глава 1. Введение	9
1.1. Историческая справка	10
1.2. Современное молекулярное моделирование — лишь отражение мира по Лукрецию или это что-то большее? ....	11
1.3. Для чего используют модели?.....................................................	13
1.4. В молекулярном моделировании используются все четыре типа моделей	13
1.5. Завершающий этап: конструирование	14
1.6. Цель этой книги	15
Глава 2. Малые молекулы	17
2.1. Генерация трехмерных координат	17
2.1.1.Рентгеноструктурные данные	17
2.1.2. Библиотеки фрагментов	19
2.1.3. Преобразование двумерных структур в трехмерные	21
2.2. Вычислительные методы оптимизации геометрии	25
2.2.1. Силовые поля	25
2.2.2. Оптимизация геометрии	28
2.2.3. Методы минимизации энергии	29
2.2.3.1. Метод скорейшего спуска	29
2.2.3.2. Метод сопряженных градиентов	30
2.2.3.3. Метод Ньютона—Рафсона	30
2.2.4. Влияние зарядов и растворителя	31
2.2.4.1. Растворитель как статистический континуум	32
2.2.5. Квантово-механические методы	33
2.2.5.1. Неэмпирические (ab initid) методы	34
2.2.5.2. Полуэмпирические методы молекулярных орбиталей	35
2.2.5.3. Комбинированные методы квантовой< и молекулярной механики	36
2.3. Конформационный анализ	41
2.3.1. Конформационный анализ с помощью методов систематического поиска	43
2.3.2. Конформационный анализ методом Монте-Карло	47
2.3.3. Конформационный анализ методами молекулярной динамики	48
2.3.4. Какой метод выбрать?	54
2.4. Потенциалы молекулярных взаимодействий	59
2.4.1. Молекулярный электростатический потенциал	59
2.4.1.1. Методы расчета частичных атомных зарядов	60
2.4.1.2. Методы расчета МЭП	65
2.4.2. Поля молекулярного взаимодействия	68
2.4.2.1. Вычисление полей с помощью программы GRID	69
2.4.2.2. Гидрофобные взаимодействия	73
2.4.3. Отображение свойств на молекулярную поверхность	75
2.5. Фармакофорный поиск	80
2.5.1. Совмещение молекул	80
2.5.2. Совмещение «атом-на-атом»	83
2.5.3. Совмещение молекулярных полей	85
2.6. Методы 3D-QSAR	88
2.6.1. Метод CoMFA	88
2.6.1.1. Биологические данные, используемые в 3D-QSAR	89
2.6.1.2. Построение модели CoMFA	90
2.6.1.3. Статистическое качество моделей CoMFA	90
2.6.1.4. Интерпретация результатов	92
2.6.2. Другие методы, подобные CoMFA	93
2.6.2.1. CoMSIA	93
2.6.2.2. GRID и GOLPE	93
2.6.2.3. Методы, не зависящие от выравнивания	94
2.6.3. Другие методы 3D-QSAR	95
2.6.4. 3D-QSAR, основанный на рецепторе	96
2.6.5. Надежность моделей 3D-QSAR	98
Глава 3. ример моделирования малых молекул:антагонисты дофаминового рецептора подтипа D₃	105
3.1. Модель фармакофора антагонистов D₃-рецептора	105
3.1.1. Основно-ароматический фрагмент	11
3.1.2. Спейсер	112
3.1.3. Амидно-ароматический фрагмент	114
3.1.4. Конечная модель фармакофора	114
3.1.5. Поля молекулярных взаимодействий	115
3.2. Анализ 3D-QSAR	116
3.2.1. Уменьшение числа переменных и регрессия частичных наименьших квадратов	117
3.2.2. Валидация модели	118
3.2.3. Прогноз для внешней выборки лигандов	120
Глава 4. Введение в моделирование белков	123
4.1. Где и как получить информацию о белках	123
4.2. Принципы организации структуры белков и терминология	127
4.2.1. Конформационные свойства белков	128
4.2.2. Элементы вторичной структуры белков	130
4.2.2.1. а-Спираль	130
4.2.2.2. р-Лист	132
4.2.2.3. Петли	134
4.2.3. Гомологичные белки	135
4.3. Моделирование белков по гомологии	137
4.3.1. Методы выравнивания последовательностей	138
4.3.2. Идентификация и моделирование консервативны: областей	144
4.3.3. Конструирование вариабельных областей	146
4.3.4. Моделирование боковых цепей	148
4.3.5. Метод дистанционной геометрии	149
4.3.6. Предсказание вторичной структуры	150
4.3.7. Методы протягивания	154
4.4. Процедуры оптимизации. Уточнение модели. Молекулярная динамика	161
4.4.1. Силовые поля для моделирования белков	161
4.4.2. Оптимизация геометрии	162
4.4.3. Использование молекулярной динамики для уточнения модели	163
4.4.4. Обработка сольватированных систем	165
4.4.5. Комплексы лигандов и центров связывания	167
4.5. Валидация моделей белков	169
4.5.1. Стереохимическая корректность	169
4.5.2. Качество упаковки	175
4.5.3. Анализ достоверности укладки	178
4.6. Свойства белков	183
4.6.1. Электростатический потенциал	183
4.6.2. Потенциалы взаимодействия	188
4.6.3. Гидрофобность	188
Глава 5. Виртуальный скрининг и докинг	191
5.1. Подготовка системы	191
5.1.1. Подготовка библиотеки соединений	191
5.1.2. Представление белков и лигандов	196
5.1.2.1. Гибкость белка	196
5.1.2.2. Гибкость лиганда	197
5.2. Алгоритмы докинга	199
5.2.1. Методы постепенного конструирования	200
5.2.2. Генетические алгоритмы	201
5.2.3. Табу-поиск	203
5.2.4. Моделирование отжига и метод Монте-Карло	204
5.2.5. Методы подгонки формы	205
5.2.6. Другие методы	206
5.3. Оценочные функции	206
5.3.1. Эмпирические оценочные функции	207
5.3.2. Оценочные функции, основанные на силовых полях	208
5.3.3. Оценочные функции, основанные на имеющихся данных	209
5.3.4. Критический обзор быстрых оценочных функций	210
5.4. Фильтрование результатов виртуального скрининга	210
5.4.1. Фильтрование по топологическим свойствам	210
5.4.2. Фильтрование с помощью консенсусных подходов	211
5.4.3. Фильтрование с помощью комбинированных вычислительных процедур	211
5.4.4. Фильтрование по химическому разнообразию	212
5.4.5. Визуальное фильтрование	212
5.5. Сравнение различных методов докинга и оценки	213
5.6. Примеры успешного применения виртуального скрининг	214
5.7. Перспективы	217
Глава 6. Области применения и ограничения молекулярного докинга	229
6.1. Докинг в полярные центры связывания, содержащие молекулы воды	230
6.2. Докинг в центры связывания, содержащие кофактор	236
6.3. Влияние таутомерии на результаты докинга	239
Глава 7. Рациональная разработка лекарственных веществ методами хемогеномики	245
7.1. Описание пространства лигандов и мишеней	248
7.1.1. Пространство лигандов	248
7.1.2. Пространство мишеней	251
7.1.3. Пространство лиганд-белковых взаимодействий	253
7.2. Методы хемогеномики, основанные на информации о лигандах	254
7.2.1. Аннотирование библиотек лигандов	254
7.2.2. Привилегированные структуры	257
7.2.3. Скрининг in silicoс использованием данных о лигандах	260
7.3. Методы хемогеномики, основанные на информации о мишенях	262
7.3.1. Сравнение аминокислотных последовательностей .	262
7.3.2. Сравнение белковых структур	264
7.3.2.1. Сравнение молекулярных полей	264
7.3.2.2. Сравнение пространственных структур	265
7.4. Методы хемогеномики, основанные на информации о мишенях и лигандах	269
7.4.1. Химическое аннотирование центров связывания мишени	69
7.4.2. Двумерный поиск	271
7.4.3. Трехмерный поиск	271
7.5. Заключение	272
Глава 8. Пример моделирования белков: ядерный рецептор CAR и его лиганд-рецепторные комплексы	279
8.1. Биохимическое и фармакологическое описание проблемы	279
8.1.1. Суперсемейство ядерных рецепторов	279
8.1.2. Молекулярная архитектура и механизмы< активации ядерных рецепторов	280
8.1.3. Конститутивно-активный андростановый рецептор человека	281
8.1.4. Лиганды рецептора CAR	282
8.2. Моделирование рецептора CAR человека по гомологии	283
8.2.1. Выбор шаблонного белка для моделирования	283
8.2.2. Моделирование рецептора AR по гомологии	284
8.2.3. Настройка системы для моделирования молекулярной динамики	285
8.3. Анализ моделей, полученных в результате моделирование молекулярной динамики	286
8.3.1. Флуктуации атомов	286
8.3.2. Взаимодействия домена AF-2	288
8.3.3. Структурные основы конститутивной активности рецептора CAR человека	290
8.3.4. Связывание коактиватора	292
8.4. Анализ мутантных вариантов рецептора CAR	293
8.4.1. Определение аминокислот, значимых для активации рецептора CAR	293
8.4.2. Молекулярная динамика отдельных мутантных вариантов рецептора CAR	296
8.5. Моделирование комплексов рецептора CAR с лигандами	298
8.6. Кристаллическая структура рецептора CAR	300
8.6.1. Насколько точна построенная модель рецептора CAR?	300
8.6.2. Молекулярный докинг с использованием кристаллической структуры CAR	302
8.6.3. Еще раз о конститутивной активности	303
8.7. Виртуальный скрининг новых активаторов CAR	306
8.8. Заключение	309

Сервер создается при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований
Не разрешается копирование материалов и размещение на других Web-сайтах
Вебдизайн: Copyright (C) И. Миняйлова и В. Миняйлов
Copyright (C) Химический факультет МГУ
Написать письмо редактору